慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)KeiO Associated Repository of Academic resources

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2019000008-20190381  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル 心アミロイドーシスの病態形成に関わる組織環境変化の解明  
カナ シン アミロイドーシス ノ ビョウタイ ケイセイ ニ カカワル ソシキ カンキョウ ヘンカ ノ カイメイ  
ローマ字 Shin amiroidōshisu no byōtai keisei ni kakawaru soshiki kankyō henka no kaimei  
別タイトル
名前 Elucidation of alterations in tissue environment related to pathogenesis of cardiac amyloidosis  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 遠藤, 仁  
カナ エンドウ, ジン  
ローマ字 Endo, Jin  
所属 慶應義塾大学医学部臨床教室専任講師 (有期・医学部)  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2020  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2019  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
野生型トランスサイレチン心アミロイドーシスは、変異のないトランスサイレチン蛋白が折りたたみ異常からアミロイド線維を形成し、心臓間質に病的な蓄積をきたし機能異常に至る疾患である。これまで多くの研究で、本疾患のモデル動物の樹立が試みられたが、いまだ現存しない。過去に、トランスサイレチンの過剰発現やヒト化、あるいはアミロイド形成・沈着に関わる付随蛋白の修飾を加えたマウスが作成されたが、アミロイドを形成しない、または形成してもトランスサイレチン由来のアミロイドではない、またはわずか過ぎて機能異常をきたすまでには至らなかった。このような背景から本疾患の動物モデルの樹立には、本疾患の理解に必要な情報をヒトサンプルから入手し複合的にアプローチする必要があると考えた。現在、当施設のIRB審査を受けたのち、患者サンプルとして未固定の心筋生検凍結サンプルを集積している(5例)。また、蛋白の折りたたみ異常をきたしうる蛋白などに異常がないか調べるため、患者の血液サンプルから全エクソーム解析で遺伝子変異情報を網羅的に入手している(30例)。サンプル数がまとまり次第、個々に詳細な解析を進めていく予定でいる。また、培養細胞(心筋細胞および心臓線維芽細胞)を用いたトランスサイレチンアミロイドの蓄積機構および有毒性の分子機構の解明も動物モデルの樹立には必須である。我々は現在、熊本大学神経内科との共同研究で、ATTRwtと類似したアミロイド線維を形成するトランスサイレチンのフラグメントを用いて、心筋細胞および心臓線維芽細胞にどのようなストレス変化が生じるか評価を行なっている。いくつかの代表的な炎症マーカーが亢進することを確認しており、この実験系をもとに遺伝子解析で得られた候補分子についてKDを行ない分子機構の解明を行なう予定である。
Wild-type transthyretin (ATTRwt) cardiac amyloidosis is a disease in which transthyretin without pathogenic mutation forms amyloid fibrils from protein misfolding, resulting in pathological accumulation at the cardiac interstitium leading to cardiac dysfunction. Numerous studies have attempted to establish animal models for this disease, but they have not yet existed. So far, the mice overexpressed or humanized with transthyretin, or mice modified with proteins involved in amyloid formation and deposition have been created as transgenic mice, but these mice did not form amyloid at all, or even if amyloid fibrils were formed, they were not derived from transthyretin, or they were too small to cause cardiac dysfunction. Against this background, it was considered that the establishment of an animal model of ATTRwt cardiac amyloidosis required a complex analysis method that obtains information necessary for understanding the disease from human samples and simultaneously confirms basic data from cell experiments. Currently, after IRB review in our institution, we have started to collect unfixed frozen myocardial biopsy samples from ATTRwt patients (5 cases), which are planned to be analyzed for lipid composition and distribution around amyloid deposition in cardiac tissue. In addition, in order to examine for pathological gene mutations, mainly molecules that contribute to protein misfolding of transthyretin, gene mutation information is comprehensively obtained from whole blood samples of patients (30 cases). As soon as a sufficient number of samples have been collected, detailed analysis will be carried out individually. Elucidation of the mechanism underlying abnormal accumulation and toxicity of transthyretin amyloid using cultured cells (cardiomyocytes and cardiac fibroblasts) is also indispensable for establishing an animal model. In a joint study with the neurology department of Kumamoto University, we now use transthyretin fragments that form fibers that closely resemble real ATTRwt amyloid fibrils to determine how stress changes occur in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. Several representative inflammatory markers have been confirmed to be enhanced, and based on this experimental system, we plan to knock down candidate molecules obtained by genetic analysis using siRNA to elucidate the molecular mechanism.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Dec 16, 2022 10:39:57  
作成日
Dec 16, 2022 10:39:57  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Dec 16, 2022    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2019年度
 
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