外来抗原に曝される呼吸器、腸管では、粘膜免疫応答が重要である。腸管には集合リンパ小節であるパイエル板が存在し、免疫応答における主要な役割を果たす。パイエル板に存在するM細胞は管腔内抗原の取り込みを行い粘膜免疫応答の開始に働く。近年の研究からM細胞の解析が進み、腸管におけるリンパ濾胞成熟、IgA 産生、感染症におけるM細胞の重要性が明らかになりつつある。一方で、呼吸器におけるM細胞の理解は不十分である。そこで、本研究計画では呼吸器M細胞の分化機構の解明を行い、そして、気管・気管支におけるM細胞の生理的・病理的条件下での機能を解明することを目的とした。
腸管におけるM細胞はTnfファミリーのサイトカインRANKLによって分化誘導される。RANKL 刺激後、非古典的なNFκBファミリーのRelBの核移行が起こり、腸管M細胞へと分化する。一方で呼吸器にM細胞が存在するのか、存在しているのならば腸管M細胞とどのような類似点、違いがあるかは不明である。
そこで、気管―気管支―肺で構築される下気道の解析を行ったところ正常マウスの気管・気管支では、ごく稀に存在するリンパ球浸潤部近傍の上皮にM細胞を認めた。さらにマウスへのRANKLの腹腔内投与によって、気道上皮に非常に多くのM細胞が誘導された。これらの結果はRANKLが腸管、呼吸器に共通するM細胞の強力な分化誘導因子であることを示した。
本研究ではRANKLの受容体RANKの発現細胞から下気道におけるM細胞の前駆細胞を推定するに至った。現在、前駆細胞におけるRANKの特異的欠損マウスの作製、細胞系譜解析マウスの作製を行っている。
The respiratory tract and the intestinal lumen are always exposed to foreign antigens and microorganisms with food intake or inhale air. Microfold cells (M cells) are residing in the follicle associated epithelium of the Peyer's patches in the intestine and have a high uptake capacity for foreign antigens. Incorporated antigens from M cells are delivered to the antigen-presenting cells, resulting in the effective induction of antigen-specific immunoreaction. Recent studies have revealed the importance of intestinal M cells in the IgA production, the maturation of lymphoid follicles, and infection. However, we have only a little information about M cells in the respiratory tract.
In this study, we found the M-cell like cells in the respiratory tract, which express genes characterizing intestinal M cells and have a high uptake capacity. Furthermore, administration of RANKL, which is a strong inducer of M cells in the intestine, effectively induced the differentiation of M-cell like cells in the respiratory tract. We, therefore, concluded that RANKL is a common inducer of M cells in the intestine and respiratory tract.
I am now constructing lineage-tracing mice for investigating M-cell progenitor cells and M-cell null mice in the respiratory tract.