種々の間質細胞 (線維芽細胞、間葉系前駆細胞および脂肪細胞) を骨肉腫細胞の培養上清で処理するとMKL1が活性化し、がん関連線維芽細胞 (CAFs) への転換が誘導された。種々の間質細胞にMKL1の発現を惹起すると、CAF関連遺伝子の発現が増加し、CAFの特徴を獲得した。また、転写因子のSRFとの結合が、MKL1誘導によるCAF分化に必要であることも分かった。さらに、ROCK阻害剤のFasudilはアクチンの動態変化を介してMKL1を負に制御すること、またin vivoにおいてCAF分化を阻害し骨肉腫形成を抑制することを見出した。以上から、MKL1がCAF分化の主たる制御分子であることが分かった。
In various stromal cells (fibroblasts, mesenchymal progenitor cells, and adipocytes), conditioned medium obtained from cultured osteosarcoma cells enhanced the activation of megakaryoblastic leukemia 1 (MKL1) which is a transcriptional regulator as well as induced the transition of these cells to cancer-associated fibroblasts (CAFs). We induced expression of MKL1 in various stromal cells and found that they increased expression of CAF-related genes and acquired CAF phenotypes. We also found that the interaction with serum response factor (SRF) is required for MKL1-induced CAF differentiation. In addition, we found that Rho-kinase inhibitor fasudil prevented nuclear translocation of MKL1 via actin dynamics and suppressed CAF differentiation as well as tumor formation in mouse osteosarcoma model. These findings suggest that MKL1 is a master regulator of the transition of stromal cells to CAFs and blocking CAF differentiation may provide a novel therapeutic approach for cancers.

研究種目 : 基盤研究 (A) (一般)
研究期間 : 2017～2019
課題番号 : 17H01401
研究分野 : 腫瘍生物学