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2021000003-20210088  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル 未分化大細胞リンパ腫における転写因子STAT3を介した発がん制御ネットワークの解明  
カナ ミブンカ ダイサイボウ リンパシュ ニ オケル テンシャ インシ STAT3 オ カイシタ ハツガン セイギョ ネットワーク ノ カイメイ  
ローマ字 Mibunka daisaibō rinpashu ni okeru tensha inshi STAT3 o kaishita hatsugan seigyo nettowāku no kaimei  
別タイトル
名前 Elucidation of tumor formation mechanism mediated by a transcription factor STAT3 in anaplastic large cell lymphoma  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 多胡, めぐみ  
カナ タゴ, メグミ  
ローマ字 Tago, Megumi  
所属 慶應義塾大学薬学部教授  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2022  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2021  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
未分化大細胞リンパ腫 (anaplastic large cell lymphoma ; ALCL) では、染色体転座により、がん遺伝子である融合型チロシンキナーゼ NPM-ALKが発現する。NPM-ALKは、転写因子STAT3の活性化を介して細胞がん化を誘導する。私達は、NPM-ALKが、転写因子 STAT3の705番目のチロシン残基 (Y705) や727番目のセリン残基 (S727) のリン酸化および685番目のリジン残基 (K685) のアセチル化を誘導することを見出した。NPM-ALKによる形質転換におけるSTAT3の翻訳後修飾の生理的意義を解明するために、shRNAによりSTAT3の発現を抑制したNPM-ALK発現Ba/F3細胞 (STAT3-KD細胞) に、STAT3のリン酸化やアセチル化を阻害した変異体 (Y705F, S727A, K685R) を再構成し、形質転換能を検討した。その結果、STAT3やS727Aの再構成はSTAT3-KD細胞の増殖能や腫瘍形成能を回復したが、Y705Fの再構成はSTAT3-KD細胞の増殖能や腫瘍形成能に影響を及ぼさなかった。一方、STAT3に比べて、K685Rの再構成は、STAT3-KD細胞の増殖能や腫瘍形成能を有意に増強することを明らかにした。さらに、RNAシークエンス解析を行った結果、NPM-ALKは、STAT3のY705のリン酸化を介して、形質転換能を示すセリン・スレオニンキナーゼPim2の遺伝子発現を誘導したが、STAT3のK685のアセチル化は、このPim2の発現誘導を抑制することを見出した。以上の結果より、NPM-ALKによる形質転換には、STAT3のY705のリン酸化が必須であることが明らかになった。また、STAT3のK685のアセチル化は、STAT3の活性化を阻害し、NPM-ALKによる形質転換に抑制的に働くことが示された。
In anaplastic large cell lymphoma (ALCL), a fusion tyrosine kinase NPM-ALK appears by the chromosomal translocation. Although NPM-ALK induces cellular transformation through activation of a transcription factor STAT3, the detailed STAT3-mediated transforming mechanism has not been elucidated. In this study, we found that NPM-ALK induces phosphorylation of STAT3 at tyrosine residue (Y705) and serine residue (S727) and acetylation of STAT3 at lysine residue (K685). In order to elucidate the physiological significance of these post-translational modifications of STAT3, we constructed STAT3 mutants in which phosphorylation and acetylation is disturbed such as Y705F, S727A, and K685R. Then, we reconstituted these mutants in the Ba/F3 cells transformed by NPM-ALK in which in which the expression of STAT3 was suppressed by shRNA (STAT3-KD cells) and analyzed the transforming activity of these cells. Interestingly, whereas the reconstitution of STAT3 and S727A restored the proliferative and tumorigenesis ability of STAT3-KD cells, but the reconstitution of Y705F failed to restore them. On the other hand, the reconstitution of K685R significantly enhanced the proliferative and tumorigenesis ability of STAT3-KD cells as compared with STAT3. Furthermore, RNA sequence analysis revealed that NPM-ALK induced mRNA expression of a serine-threonine kinase Pim2 exhibiting transforming ability through the phosphorylation of STAT3 at Y705 and that the acetylation of STAT3 at K685 prevented its expression. Collectively, it was clarified that phosphorylation of STAT3 at Y705 is essential for NPM-ALK-induced transformation and that the acetylation of STAT3 at K685 suppresses NPM-ALK-induced transformation.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 16, 2024 14:11:04  
作成日
Feb 16, 2024 14:11:04  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 16, 2024    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2021年度
 
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