本研究では、消化管に発現するOrganic anion-transporting polypeptide (OATP) 1A2およびOATP2B1による薬物吸収に対する新規の飲食物、特に果実類による相互作用を探索した。
その結果、in vitroにおいて、OATP1A2および2B1の代表的基質であるフェキソフェナジンまたはestrone-3 sulfateの輸送は、複数種の果実果汁によって阻害され、中でも、クランベリージュースによって大きく阻害されることが明らかとなった。そこで、クランベリージュース中のOATP1A2およびOATP2B1阻害成分を探索した結果、新規の成分としてAvicularinが同定された。
次に、クランベリージュースによるOATP基質フェキソフェナジンの消化管吸収について、マウスを用いたin vivo検討を行った結果、フェキソフェナジンの血中濃度時間曲線下面積 (AUC) は、コントロール群と比べ、約50％程度に低下することが明らかとなった。すなわち、本研究により、フェキソフェナジンの消化管吸収における新規の飲食物薬物相互作用として、クランベリージュースによって消化管のOATP1A2または2B1阻害を介した相互作用が見いだされた。
近年、フェキソフェナジンは、花粉症治療などに汎用される代表的な抗ヒスタミン薬であり、実際、OTC薬としても販売されていることから、本研究から得られて知見は、臨床上重要な新規の相互作用を見出したと考えられる。
Organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1A2 and OATP2B1 mediate the intestinal absorption of drugs. This study aimed to identify fruit juices or fruit juice components that inhibit OATPs and assess the risk of associated food-drug interactions. Inhibitory potency was assessed by examining the uptake of [3H]estrone 3-sulfate and [3H]fexofenadine into HEK293 cells expressing OATP1A2 or OATP2B1. In vivo experiments were conducted using mice to evaluate the effects of cranberry juice on the pharmacokinetics of orally administered fexofenadine. Of eight examined fruit juices, cranberry juice inhibited the functions of both OATPs most potently. Avicularin, a component of cranberry juice, was identified as a novel OATP inhibitor. It exhibited IC50 values of 9.0 and 37 μM for the inhibition of estrone 3-sulfate uptake mediated by OATP1A2 and OATP2B1, respectively. A pharmacokinetic experiment revealed that fexofenadine exposure was significantly reduced (by 50%) by cranberry juice. Cranberry juice may cause drug interactions with OATP substrates.

申請種類 : 福澤基金研究補助