ヒトインスリン受容体異常症患者からのiPS細胞を樹立し, インスリン感受性細胞である肝細胞または脂肪細胞へ分化させる。これらの細胞は, インスリンシグナルにより抑制されるFoxo1の活性が増加しており, その標的遺伝子発現が増加していることが予想される。そこで, High throughput screeningにより得たFoxo1活性抑制低分子化合物候補を, 同細胞用いて同定していく。これまで, コントロールおよびインスリン受容体遺伝子異常症iPS細胞を樹立したが, インスリン感受性細胞への分化には至らなかった。一方, Foxo1活性調節低分子化合物の同定に関しては, ヒット化合物を得ることができた。
In order to generate human insulin-resistant cells, we try to establish human iPS cells derived from a patient with insulin receptor gene mutations (Leprechaunism) and to differentiate them into insulin responsive cells, including hepatocytes or adipocytes. After establishment of them, we investigate the effects of low molecular weight chemicals that inhibits Foxo1 transcriptional activity using these cells because Foxo1 activity in these cells are active due to defects of insulin signaling.
We could establish human iPS cells from a patient with Leprechaunism but not make them differentiate into insulin-responsive hepatocyte and adipocytes. However, I could have nine low molecular weight chemicals that activate or inhibit Foxo1 transcriptional activity. Therefore, we will continue to identify chemicals for therapy of type 2 diabetes mellitus.
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