プロリン水酸化酵素 (PHD) 阻害剤がLPS誘発性敗血症モデルの生存率を改善するのは、敗血症性心筋症の軽減効果であると予測し検討した。まずPHD阻害剤を投与することで生存率が改善し、左室機能不全が軽減されることを確認した。炎症性サイトカインの変化はみられなかったため、そのほかのメカニズムを考えキヌレン酸に注目した。血漿中キヌレン酸濃度を測定したところ、PHD阻害剤を投与した群で有意に増加していることが確認された。次に、LPS誘発性敗血症マウスにキヌレン酸を投与し、左室機能の変化を測定したところ左室機能が劇的に改善した。最後に、キヌレン酸投与による生存率を観察したところ投与群で著しく改善した。
Inhibition of prolyl hydroxylase (PHD) has been reported to improve the survival rate of mice with endotoxin shock by reduction of the blood lactate level, or and ameliorate cardiac ischemia reperfusion injury, which led us examine the effect of PHD inhibition on Sepsis-induced cardiomyopathy. Adult male mice were intraperitoneally injected with 35 mg/kg of lipopolysaccharide (LPS) and treated with either PHD inhibitor FG-4592 (25 mg/kg) or vehicle by oral gavage.  Administration of FG-4592 markedly improved survival rate 7 days after LPS injection, and ameliorated left ventricular dysfunction due to LPS-induced endotoxin shock at 24 hours after LPS injection. Serum level of KYNA was increased upon FG-4592 treatment in mice whereas circulating cytokines levels were not affected. Administration of KYNA promptly improved cardiac dysfunction due to LPS-induced endotoxin shock. Moreover, KYNA administration immediately after LPS reduced mortality on mice with endotoxin shock.

研究種目 : 若手研究(B)
研究期間 : 2016～2018
課題番号 : 16K20400
研究分野 : 麻酔学