インドールは数多くの医薬品や天然有機化合物に含まれる含窒素複素環である。その有用性から様々な合成法が提案されているが、過剰量の試薬が必要であったり、量論量以上の副生成物の分離操作に資源を消費したり、取り扱いの困難な中間体を経由する必要があり、持続可能な社会のために理想的な反応とは言えない。本研究では、副生成物を最小限とする新規インドール合成法の開発を目指した。
まず、N-アリルアニリンの酸化を検討した。種々の触媒または試薬の存在下、入手容易で環境負荷の低い過酸化水素を酸化剤として作用させたところ、窒素原子の酸化に続いて[2,3]-シグマトロピー転位が進行し、所望のN-アリルオキシアニリンを良好な収率で得ることに成功した。特にある種のニトリル試薬を用いた場合に、無機塩を一切用いることなく、単純な溶媒留去とシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製のみで良好な収率で目的物を得る実験手法を確立することができた。
続いて得られたN-アリルオキシアニリンに対し、金属触媒を用いた二重結合の異性化、生じたN-プロペニルオキシアニリンの[3,3]-シグマトロピー転位による炭素-炭素結合の生成、さらに脱水をワンポットで行うことでインドールの合成を目指した。二重結合の異性化を行うことができる種々の触媒を検討したところ、ルテニウム触媒を用いた際に最も高収率で目的の反応が進行することを見出した。この反応も単純な溶媒留去とシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製のみで操作が完結し、副生成物は環境負荷の低い水のみである。
確立した条件をもとに、種々の化合物に対して反応の一般性を検証した。反応は芳香環やアリル基が様々に置換された基質について良好に進行し、特にインドールの窒素原子上がアルキル基置換された化合物の合成に高い効率を示すことが明らかとなった。
Indole is a nitrogen-containing heterocyclic ring found in numerous pharmaceuticals and natural organic compounds. Although various synthetic methods have been proposed due to its usefulness, they are not ideal reactions for a sustainable society because they require excessive amounts of reagents, consume resources for the separation of by-products, and require intermediates that are difficult to handle. In this study, we aimed to develop a new indole synthesis method that minimizes byproducts.
First, the oxidation of N-allylanilines was investigated. In the presence of various catalysts or reagents, hydrogen peroxide, which is readily available and has a low environmental impact, was used as an oxidant. The desired N-allyloxyaniline was successfully obtained in good yield. We were able to establish an experimental method to obtain the desired product in good yield by simple solvent distillation and silica gel column chromatographic purification without the use of any inorganic salts.
The resultant N-allyloxyaniline was then subjected to one-pot three-step reaction initiated by isomerization of the double bond. After investigating various catalysts, we found palladium catalyst worked best. The reaction also requires only simple solvent distillation and silica gel column chromatography purification, and the only byproduct is water.
Based on the established conditions, the generality of the reaction was verified for various compounds. The reaction proceeded well with various substituted aromatic rings and allyl groups, and was found to be particularly efficient for the synthesis of compounds with alkyl substitutions on the nitrogen atom of indole.
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