イオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリーに属するカイニン酸受容体 (kainate receptor; KA-R) は、共役するチャネルの開閉を介して細胞の興奮性やシナプス伝達を調節する重要な膜タンパク質である。近年、KA-Rはチャネルとしてのみならず、細胞内のC末端領域を介してシグナル伝達系を駆動させる、いわゆる「非チャネル活動」を伴うユニークな受容体として注目されている。しかし、KA-Rによる非チャネル活動の機能的意義については、今も尚、不明な点が多い。
私たちはごく最近、小脳運動記憶のエラーシグナル (誤差信号) を伝える延髄下オリーブ核細胞軸索登上線維 (climbing fiber; CF)－プルキンエ細胞シナプス (CFシナプス) 入力において、KA-Rがシナプス後受容体として働いていることを見出した。また興味深いことに、KA-Rの１サブユニットを欠くKA-R KOマウスは、CFシナプス上のKA-R消失に伴って重篤な小脳運動記憶障害を呈した。不思議なことに、CFシナプスで生じるシナプス後電流 (excitatory postsynaptic current; EPSC) のうち、KA-R由来のEPSC成分は5%にも満たない。そのため、CFシナプス上のKA-Rはチャネル活動とは異なる様式を介して小脳回路機能を制御している可能性が示唆される。この可能性を検証するために、私たちはKA-R KOマウスの病的表現型を分子・細胞－回路－個体レベルの各階層にわたって詳細に解析した結果、小脳運動記憶を支えるKA-Rの新しい活動様式を見出すことに成功した。
Ionotropic glutamate receptors (iGluRs) mediate fast excitatory neurotransmission and synaptic plasticity such as long-term potentiation and depression (LTD), a molecular basis of learning and memory, in the CNS. Accumulating evidence suggested that iGluRs behave not only as ion channels but also as non-ionotropic receptors. However, it remains unknown whether and how iGluRs serve as non-ionotropic receptors in vivo. Recently, we found that kainate-type iGluRs (KA-Rs) are selectively and functionally expressed at the synapses between climbing fiber (CF) and Purkinje cells in the cerebellum. Interestingly, mutant mice lacking a high-affinity type of KA-R subunit, exhibited an impaired LTD at parallel fiber (PF)-Purkinje cell synapses and poor performance in cerebellum-dependent motor learning. Despite its importance, KA-R is involved in less than 5% of CF-mediated excitatory postsynaptic currents (CF-EPSCs). Furthermore, applying a selective KA-R blocker effectively blocked a KA-R component of CF-EPSCs but not LTD in acute cerebellar slices from wild-type mice. These results raise the possibility that KA-R in Purkinje cells works in vivo in an ion channel-independent manner.