抗酸化活性を有する神経変性疾患治療薬のデザインにあたり、我々の創製した神経細胞保護活性化合物の構造活性相関を明らかにし、その活性発現部位を維持して抗酸化活性発現部位を付与し、ハイブリッド構造とすることとした。そこで神経細胞保護活性発現部位としてエノール酸アミド部分を有するIY-23を基盤化合物として選択した。IY-23はメロキシカムの単純化類縁体で、シクロヘキサノン部分が活性発現に必須であるかは解明できていない。その環を開裂し、シクロヘキサノン部分の自由回転により容易にターゲット分子と相互作用できる鎖状化合物をデザインした。化合物はいずれも相当するケトン体とPhNCOとの付加反応により合成した。その効果をヒト神経芽細胞腫由来のSH-SY5Y細胞を用いたMPP+誘発細胞死系で評価し、メロキシカムもしくはIY-23と比較した。開裂体には弱い神経細胞保護効果を認めた。すなわち活性向上に構造の自由度は無関係で固定された環状が有利であると示された。構造活性相関についてはconvex面を有する化合物の優位性が示唆され、カルボニルα位への置換基導入は平面性を失うため活性は低下するとの仮説を提唱した。さらなる構造展開を行う際には、convex面に対して直交しない置換基導入が必要である。
6員環構造の重要性が示されたことから、５員環に置き変えたシクロペンタン体、およびベンジル位炭素に酸素を挿入したジヒドロピラン体も同様に合成し、活性を評価した。ジヒドロピラン体は弱い活性を示したものの、シクロペンタン体は不活性であった。興味深いことにベンジル位炭素をメチル化すると活性は向上した。このことはシクロヘキサノン体と同じ知見であり、立体構造におけるconvex面や直交する置換基の存在だけではない別の要因が関わると示された。本研究の知見を基に新たな化合物をデザイン・合成し、さらにターゲット分子の確定により、一連の化合物の作用機序の解明も期待できる。
To develop a drug for neurodegenerative diseases with antioxidant activity, the SAR of our neuroprotective compounds were revealed. IY-23 is a simplified analogue of meloxicam, and it is not clear whether the cyclohexanone moiety is essential for its activity. Therefore, ring-cleaved compounds were designed which the cyclohexanone moiety can rotate freely and easily penetrate the target molecule. The target compounds were synthesized by the addition reaction of the corresponding ketones with PhNCO. Their effects were evaluated in the MPP+-induced cell death system using SH-SY5Y cells, and compared with meloxicam/IY-23. Because the cleaved compounds showed a weak neuroprotective effect, it suggested that the free-rotation ability of the structure was irrelevant and the fixed ring with convex surface was advantageous for the activity.
Since the importance of the six-membered ring structure was demonstrated, cyclopentane compounds and dihydropyran compounds with oxygen inserted at benzyl position were also synthesized and evaluated their activity. The dihydropyrans showed weak activity, while the cyclopentanes were inactive. Interestingly, methylation of the benzyl carbon position increased the activity; that same as for the cyclohexanones. These findings were important to design potent active compounds and to identify the target molecules of its cytoprotective effects.