我々は、リシルオキシダーゼ(LOX)L阻害剤BAPNをマウスに投与すると高脂肪食負荷下でインスリン抵抗性が改善し、鼠径部白色脂肪組織のUCP-1やPRDM16をはじめとする代表的な褐色脂肪遺伝子群の発現上昇を伴う脂肪ベージュ化が亢進しており、寒冷刺激下での体温低下から保護される傾向を見出した。
さらに我々は細胞実験から、マウスから単離したadipose-derived stromal cell（ASC）の褐色脂肪細胞分化がLOX発現により２次元培養では変化がないもののコラーゲンゲル埋め込み法およびスフェロイド形成法による３次元培養では抑制されアクトミオシン系活性化により救済される傾向を見出した。またLOXは低酸素誘導因子HIFの下流シグナルでもあることから我々はHIF-PH阻害薬投与による低酸素を模したpseudohypoxiaの条件下でも検討を行ったところ、ASCの三次元培養による褐色脂肪細胞分化は抑制傾向が見られ、この傾向はLOX阻害剤により救済された。
現在我々は脂肪組織特異的LOX欠損マウスを樹立し、このマウスの繁殖と高脂肪食モデルを作成解析しているところである。
We found that the administration of lysyl oxidase inhibitor BAPN to mouse high fat diet model improved insulin resistance, up-regulated the expression levels of brown adipocytes, such as UCP-1 and PRDM16, and rescued the body temperature change under cold challenge.
We further analyzed the effect of LOX expression on beige adipogenesis using adipose-derived stromal cells (ASC). LOX expression did not affect beige adipogenesis under 2D culture condition using plastic culture dish, but LOX inhibited beige adipogenesis under 3D culture condition using either collagen gel embedding technique or spheroid formation technique, and this trend was rescued by the activation of actomyosin signals. Since LOX is the downstream signal of hypoxia induced factor (HIF), we created pseudohypoxic condition by administration of HIF-PH inhibitor, and the beige adipogenesis from ASC under 3D culture condition was inhibited by HIF-PH inhibitor, which was rescued by LOX inhibitor.
Currently, we have established adipose tissue specific LOX knockout mice, and the analysis of their phenotype under high-fat diet is ongoing.