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2019000007-20190299  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル 局所エネルギー代謝による微小管の時空間的修飾を介した化学治療抵抗性獲得機構の解明  
カナ キョクショ エネルギー タイシャ ニ ヨル ビショウカン ノ ジクウカンテキ シュウショク オ カイシタ カガク チリョウ テイコウセイ カクトク キコウ ノ カイメイ  
ローマ字 Kyokusho enerugī taisha ni yoru bishōkan no jikūkanteki shūshoku o kaishita kagaku chiryō teikōsei kakutoku kikō no kaimei  
別タイトル
名前 Analyses of temporal and spatial regulation of energy metabolism in cellular microenvironment through the post-translational modification  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 山本, 雄広  
カナ ヤマモト, タケヒロ  
ローマ字 Yamamoto, Takehiro  
所属 慶應義塾大学医学部基礎教室専任講師  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2020  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2019  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
質量分析技術の進歩により、代謝物測定技術が発達し、生体内の代謝特性を把握する事が容易になった。近年の研究から細胞内でのlocalな代謝制御が細胞機能に重要な作用を及ぼすことが多く示されている。しかしながら、細胞内における代謝物の空間分布を捕える事は現状困難であり、細胞内局所における代謝制御の包括的理解に至っていたいのが問題点である。本研究では、解糖系酵素と微小管との相互作用という現象に着目し、細胞局所におけるエネルギー代謝制御が及ぼす微小管ダイナミクスの変化ががん細胞の化学治療抵抗性獲得のメカニズムを明らかにすることを目指している。
本研究では乳がん細胞株をモデルに微小管重合阻害剤であるパクリタキセル(Ptx)耐性株の作出をおこない、対照群との間で微小管修飾動態および解糖系酵素の修飾動態に差異があることを見い出し、標識グルコースを用いたメタボロミクス解析により、対照群とPtx耐性株との間で代謝特性の違いを明らかにした。すなわち、Ptx耐性株では解糖系が亢進していると共に解糖系から分岐するセリンの生合成系が活性化されその炭素骨格が含硫アミノ酸代謝に利用されるという極めてユニークな特徴を持つことが明らかになった。
最終年度である今年度は複数のtriple negative乳がん細胞株を用いて含硫代謝物の解析を行なった。細胞内硫化水素濃度に依存すると考えられるタンパク質のスルフヒドリル化(-SSH)レベルについて調べてみたところ、各細胞種間において異なっており、なおかつPtx感受性と相関していることが明らかになった。さらにスルフヒドリル化修飾レベルに差異のあるタンパク質を複数同定し、この中には多くの解糖系酵素および含硫アミノ酸代謝酵素が含まれていた。これらの結果から、炭素源と硫黄源とのリンクが耐性獲得機構の一因であり、含硫アミノ酸代謝に介入することでPtx感受性を増強できることが明らかになった。
Advances in metabolomics technology allowed us to understand the metabolic characteristics in various types of organs and cells. To date, many papers had shown that intracellular local metabolism played important roles in rapid growth, proliferation, and migration for cancer cells. However, we haven't obtained the methodology to survey the spatial information for cellular metabolism in microenvironment yet. In this study, we focused the interactions between glycolytic enzymes and cytoskeleton to migrate for metastasis in cancer cells. The aim of this study is to be elucidated the mechanism which local energy metabolism affects the dynamics of cytoskeleton for the migration.
In our previous study, we established Paclitaxel-resistant cells in vivo. We observed that modification levels of glycolytic enzymes in resistant cells were higher than control cells. Furthermore, we compared metabolic characteristics between naïve and Paclitaxel-resistant cells using mass-labelled glucose. Using metabolome analyses, we demonstrated many metabolic phenotypes in Paclitaxel-resistant cells; activation of glycolysis, Serine synthetic pathway, and increasing in reducing metabolites such as glutathione and hypotaurine. In this year, we observed intracellular levels of protein thiol-sulfhydration (-SSH) among several breast cancer cell line. MDA-MB-468 cells, which is the most resistant cell line against Ptx, showed the highest –SSH thiol modification level. Decreased level of thiol sulfhydration with genetical tools augmented the sensitivity for Ptx. Our results demonstrated that sulfur-containing amino acid metabolism-involving protein thiol modification affected the Ptx sensitivity.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Dec 16, 2022 10:39:44  
作成日
Dec 16, 2022 10:39:44  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Dec 16, 2022    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2019年度
 
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