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2018000005-20180356  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル PD-1チェックポイントおよびJAK/STAT軸をターゲットとした、がん複合免疫療法の研究  
カナ PD-1 チェックポイント オヨビ JAK/STAT ジク オ ターゲット トシタ、ガン フクゴウ メンエキ リョウホウ ノ ケンキュウ  
ローマ字 PD-1 chekkupointo oyobi JAK/STAT jiku o tāgetto toshita, gan fukugō men'eki ryōhō no kenkyū  
別タイトル
名前 Development of cancer immunotherapy targeting PD-1 and JAK/STAT axis  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 竹馬, 俊介  
カナ チクマ, シュンスケ  
ローマ字 Chikuma, Shunsuke  
所属 慶應義塾大学医学部基礎教室専任講師 (有期)  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2019  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2018  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
(目的)がん治療においては、T細胞球の再活性化を狙ったPD-1阻害療法の有効性が示され、大いに注目されている。しかしながら現在のところ、PD-1 阻害単独では20%~30%の患者にしか奏功しないため、従来の療法との併用が求められている。我々は、1600 種類の既存の薬剤をスクリーニングする実験から、いくつかの化合物がサイトカインのシグナル経路である、JAK/STAT経路の活性化を起こすことを見出した。本研究では、実験動物を用いて、これら薬剤と、PD-1 阻害剤との併用療法を検討し、既存薬を、STAT3活性化能というあらたな視点から解析し、PD-1 阻害薬との併用で相乗効果を発揮する薬剤を探索することを目的とした。
(方法と結果)293T細胞を用いたルイフェラーゼアッセイを構築し、サイトカイン刺激によるSTAT3依存性転写活性化を増強する薬剤を10種程度見つけた。意外にもこれら化合物の多くは、生体において免疫力を抑制するとされるものであり、免疫増強を期待するPD-1阻害とは相性が悪いことが予測された。そこで、C57BL/6 マウスに、B16 メラノーマ細胞を皮下移植する実験において、STAT3増強した薬剤Aを単独、またはPD-1 阻害との併用投与実験に供し、がんの成長を経時的に観察した。強い免疫抑制を有する薬剤Aとの併用によって、PD-1阻害剤の効果が減弱することはまったく無く、むしろ併用療法によってより強い腫瘍の抑制が見られた。
(考察)当研究で見出したSTAT3増強薬の多くは、本来免疫抑制作用があり、これらがPD-1抗体と協調的に働くことは新規性のある発見である。PD-1阻害療法においては、がん抗原特異的なT細胞が優先的に活性化されることが理想的であるため、STAT3増強薬は、これを妨害する他の免疫細胞(がん非特異的リンパ球、制御性T細胞、骨髄由来抑制性細胞(ミエロイドサプレッサー細胞)などの活動を抑制し、T細胞に有利な環境を生み出すのかも知れない。
PD-1 inhibitor gain much attention in the field of cancer immunotherapy, however, so far only 20-30% of patients respond to the monotherapy. We screened ~1600 known drugs for their activity to enhance cytokine-dependent JAK/STAT signaling, ended up with ~10 candidates. Unexpectedly most of JAK/STAT-activators are potent immune-suppressants, that might antagonize enhancement of T cell activity by PD-1 inhibitor. To our surprise, one of the JAK/STAT-activator (chemical A) did not antagonize anti PD-1 therapy, but even augmented the effect in a mouse tumor transplantation model. Chemical A might be creating a beneficial immune environment in which tumor specific T cells can efficiently exert anti-cancer effects, by inhibiting other suppressor cells (such as regulatory T cells and/or myeloid-derived suppressor cells). Current study suggests that JAK/STAT-activator and PD-1 inhibitor can efficiently control tumor progression in combination.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Oct 24, 2022 13:38:00  
作成日
Oct 24, 2022 13:38:00  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Oct 24, 2022    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2018年度
 
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