(目的) Tリンパ球(T細胞)は, がん細胞が表出する変異抗原を非自己と認識して攻撃するため, この機能を増強できれば効果的ながん治療法となりえる。近年大きな脚光を浴びているPD-1阻害療法は, がん特異的なT細胞の寛容状態を解除するものであるため, ここにがん特異的なT細胞をワクチンによって新規に増やすことが出来れば, 相乗的な効果が期待できる。申請者は, 強いT細胞活性化能を持つ樹状細胞(DC)において, クロマチン制御因子であるTRIM28を欠損させると, T細胞のプライミングが効率よく行え, 強い細胞性免疫を誘導できることを見出した。本研究では, TRIM28によるDCの制御機構を解析し, TRIM28欠損下で発現するT細胞の活性化因子を同定することを通じて抗原提示を受けたT細胞を強く活性化させるメカニズムを検討している。
(方法と結果)TRIM28をDC特異的に欠損するマウス(TRIM28 lox CD11cCRE : DCKO)を新規に作出し, その表現型を解析した。DCKOマウスは, 正常に発育し, 明らかな表現型を示さなかったものの, in vitroでのT細胞活性化能の亢進, モデル抗原を用いたワクチン反応の亢進(抗体産生, キラーT細胞のプライミング)を示した。ヘルパーT細胞分化実験においては, Th17型のT細胞を効率よく誘導し, Th17が起こすと考えられている自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて明らかな病態の悪化を示した。トランスクリプトーム解析により, DCKOでは, 定常状態において, さまざまな遺伝子が発現亢進し, 特に活性化とインターフェロン誘導性の遺伝子群が上昇していることが明らかとなった。現在, この要因を探索中である。
(結語)TRIM28の欠損下ではヘテロクロマチンの緩みにより, 何らかのT細胞活性化促進因子が脱抑制を受けている可能性があり, DCによるT細胞活性化における重要な知見を見出せる可能性がある。将来的には, TRIM28を阻害する化合物を探し, 次世代ワクチン法の開発につなげる。
Tumor cells express mutated antigens that are recognized by T cells. Therefore, combination of cancer vaccination with immune checkpoint blockade (i.e. anti PD-1 therapy) will provide attaractive strategy to synergistically enhance cancer immune response. We found that dendritic cells (DC) that lack TRIM28, a heterochromatin organization factor show enhanced T cell priming. Conditional knockout mice lacking TRIM28 specifically on DC (DCKO ; hereafter) showed enhanced T cell reaction and antibody response against model antigens. DCKO also showed enhanced autoimmune encephalomyelitis reactions, due to efficient T cell priming by DCs. An RNA-seq revealed that DCKO show higher basal level activation of DCs, corelated with upregulation of interferon stimulated genes. Now we are working on the mechanism by which lack of TRIM28 enhance T cell -mediated immune reaction. The current study show important function of TRIM28 in adaptive immune response.