慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)KeiO Associated Repository of Academic resources

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2017000001-20170141  
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タイトル
タイトル トロンボポエチン受容体を介した本態性血小板血症の発症機序の解明  
カナ トロンボポエチン ジュヨウタイ オ カイシタ ホンタイセイ ケッショウバン ケツショウ ノ ハツショウ キジョ ノ カイメイ  
ローマ字 Toronbopoechin juyōtai o kaishita hontaisei kesshōban ketsushō no hatsushō kijo no kaimei  
別タイトル
名前 Analysis of onset mechanism of the essential thrombocythemia through the thrombopoietin receptor  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 多胡, めぐみ  
カナ タゴ, メグミ  
ローマ字 Tago, Megumi  
所属 慶應義塾大学薬学部准教授  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
Publisher  
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2018  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2017  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
 
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
本態性血小板血症の患者の大多数において, チロシンキナーゼJAK2の点変異(V617F)が認められることが知られている。これまでに, JAK2V617F変異体は, トロンボポエチン受容体(TpoR)と共発現した際, 恒常的に活性化し, 成長因子に依存しない血球細胞の異常増殖を誘導することが報告されている。しかしながら, JAK2V617F変異体が誘導するTpoRを介した発がん誘導の分子機構は不明であった。本研究において, 私達は, マウスBa/F3細胞において, JAK2V617F変異体により, TpoRの616番目と621番目のチロシン残基 (Y616, Y621)がリン酸化されることを見出した。Y616とY621をフェニルアラニンに置換したTpoR-Y616/621F変異体とJAK2V617F変異体を共発現したBa/F3細胞は, ほとんど増殖せず, 腫瘍形成能を持たないことが明らかになった。したがって, JAK2V617F変異体による発がん誘導機構には, TpoRのリン酸化が必須であることが示唆された。また, 私達は, TpoRのY616とY621のリン酸化が, JAK2V617F変異体による腫瘍形成に重要な役割を果たす転写因子STAT5の活性化に必要であることを明らかにした。以上の研究を通して, 私達は, TpoRのリン酸化がJAK2 V617F変異体により誘導される腫瘍形成の基盤であることを明らかにし, TpoRのリン酸化を阻害することがETの有効な治療へと繋がる可能性を提唱した。
A somatic mutation, V617F in the tyrosine kinase JAK2 is detected in the majority of patients with the essential thrombocythemia (ET). Previously, it was reported that JAK2 V617F mutant was constitutively activated and induced transformation of hematopoietic cells to growth-factor independence when thrombopoietin receptor (TpoR) was co-expressed. However, the molecular mechanisms how JAK2 V617F mutant induced oncogenic signaling pathway through TpoR have not been elucidated. In the present study, we found that two tyrosine residues such as Y616 and Y621 in TpoR were phosphorylated in the transformed cells by JAK2 V617F mutant. The co-expression of TpoR-Y616/621F mutant in which both Y616 and Y621 were substituted to phenylalanines with JAK2 V617F mutant failed to induce cytokine-independent cell proliferation and tumorigenesis, indicating that TpoR phosphorylation is the reason for JAK2 V617F mutant-induced oncogenic signaling. We also showed that the phosphorylation at Y616 and Y621 in TpoR was necessary for activation of the transcription factor STAT5, which is a critical downstream factor of JAK2 V617F-induced oncogenic signaling. Collectively, these results have revealed that phosphorylation of Y616 and Y621 in TpoR underlies JAK2 V617F mutant-induced tumorigenesis. We propose that the targeted disruption of this pathway has therapeutic utility for managing ET.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
 
本文URI
 
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 21, 2019 13:16:01  
作成日
Feb 21, 2019 13:16:01  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 21, 2019    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2017年度
 
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