慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)KeiO Associated Repository of Academic resources

慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)

Home  »»  Listing item  »»  Detail

Detail

Item Type Article
ID
2018000005-20180356  
Preview
Image
thumbnail  
Caption  
Full text
2018000005-20180356.pdf
Type :application/pdf Download
Size :121.8 KB
Last updated :Oct 24, 2022
Downloads : 255

Total downloads since Oct 24, 2022 : 255
 
Release Date
 
Title
Title PD-1チェックポイントおよびJAK/STAT軸をターゲットとした、がん複合免疫療法の研究  
Kana PD-1 チェックポイント オヨビ JAK/STAT ジク オ ターゲット トシタ、ガン フクゴウ メンエキ リョウホウ ノ ケンキュウ  
Romanization PD-1 chekkupointo oyobi JAK/STAT jiku o tāgetto toshita, gan fukugō men'eki ryōhō no kenkyū  
Other Title
Title Development of cancer immunotherapy targeting PD-1 and JAK/STAT axis  
Kana  
Romanization  
Creator
Name 竹馬, 俊介  
Kana チクマ, シュンスケ  
Romanization Chikuma, Shunsuke  
Affiliation 慶應義塾大学医学部基礎教室専任講師 (有期)  
Affiliation (Translated)  
Role Research team head  
Link  
Edition
 
Place
 
Publisher
Name 慶應義塾大学  
Kana ケイオウ ギジュク ダイガク  
Romanization Keiō gijuku daigaku  
Date
Issued (from:yyyy) 2019  
Issued (to:yyyy)  
Created (yyyy-mm-dd)  
Updated (yyyy-mm-dd)  
Captured (yyyy-mm-dd)  
Physical description
1 pdf  
Source Title
Name 学事振興資金研究成果実績報告書  
Name (Translated)  
Volume  
Issue  
Year 2018  
Month  
Start page  
End page  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII Article ID
 
Ichushi ID
 
Other ID
 
Doctoral dissertation
Dissertation Number  
Date of granted  
Degree name  
Degree grantor  
Abstract
(目的)がん治療においては、T細胞球の再活性化を狙ったPD-1阻害療法の有効性が示され、大いに注目されている。しかしながら現在のところ、PD-1 阻害単独では20%~30%の患者にしか奏功しないため、従来の療法との併用が求められている。我々は、1600 種類の既存の薬剤をスクリーニングする実験から、いくつかの化合物がサイトカインのシグナル経路である、JAK/STAT経路の活性化を起こすことを見出した。本研究では、実験動物を用いて、これら薬剤と、PD-1 阻害剤との併用療法を検討し、既存薬を、STAT3活性化能というあらたな視点から解析し、PD-1 阻害薬との併用で相乗効果を発揮する薬剤を探索することを目的とした。
(方法と結果)293T細胞を用いたルイフェラーゼアッセイを構築し、サイトカイン刺激によるSTAT3依存性転写活性化を増強する薬剤を10種程度見つけた。意外にもこれら化合物の多くは、生体において免疫力を抑制するとされるものであり、免疫増強を期待するPD-1阻害とは相性が悪いことが予測された。そこで、C57BL/6 マウスに、B16 メラノーマ細胞を皮下移植する実験において、STAT3増強した薬剤Aを単独、またはPD-1 阻害との併用投与実験に供し、がんの成長を経時的に観察した。強い免疫抑制を有する薬剤Aとの併用によって、PD-1阻害剤の効果が減弱することはまったく無く、むしろ併用療法によってより強い腫瘍の抑制が見られた。
(考察)当研究で見出したSTAT3増強薬の多くは、本来免疫抑制作用があり、これらがPD-1抗体と協調的に働くことは新規性のある発見である。PD-1阻害療法においては、がん抗原特異的なT細胞が優先的に活性化されることが理想的であるため、STAT3増強薬は、これを妨害する他の免疫細胞(がん非特異的リンパ球、制御性T細胞、骨髄由来抑制性細胞(ミエロイドサプレッサー細胞)などの活動を抑制し、T細胞に有利な環境を生み出すのかも知れない。
PD-1 inhibitor gain much attention in the field of cancer immunotherapy, however, so far only 20-30% of patients respond to the monotherapy. We screened ~1600 known drugs for their activity to enhance cytokine-dependent JAK/STAT signaling, ended up with ~10 candidates. Unexpectedly most of JAK/STAT-activators are potent immune-suppressants, that might antagonize enhancement of T cell activity by PD-1 inhibitor. To our surprise, one of the JAK/STAT-activator (chemical A) did not antagonize anti PD-1 therapy, but even augmented the effect in a mouse tumor transplantation model. Chemical A might be creating a beneficial immune environment in which tumor specific T cells can efficiently exert anti-cancer effects, by inhibiting other suppressor cells (such as regulatory T cells and/or myeloid-derived suppressor cells). Current study suggests that JAK/STAT-activator and PD-1 inhibitor can efficiently control tumor progression in combination.
 
Table of contents

 
Keyword
 
NDC
 
Note

 
Language
日本語  

英語  
Type of resource
text  
Genre
Research Paper  
Text version
publisher  
Related DOI
Access conditions

 
Last modified date
Oct 24, 2022 13:38:00  
Creation date
Oct 24, 2022 13:38:00  
Registerd by
mediacenter
 
History
Oct 24, 2022    インデックス を変更
 
Index
/ Public / Internal Research Fund / Keio Gijuku Academic Development Funds Report / Academic year 2018
 
Related to