慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)KeiO Associated Repository of Academic resources

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2020000008-20200126  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル 難治性多発性骨髄腫におけるlenalidomide抵抗性機構の解明と治療法の開発  
カナ ナンチセイ タハツセイ コツズイシュ ニ オケル lenalidomide テイコウセイ キコウ ノ カイメイ ト チリョウホウ ノ カイハツ  
ローマ字 Nanchisei tahatsusei kotsuzuishu ni okeru lenalidomide teikōsei kikō no kaimei to chiryōhō no kaihatsu  
別タイトル
名前 Elucidating the molecular mechanism of IMiDs resistance in relapsed/refractory multiple myeloma.  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 市川, 大樹  
カナ イチカワ, ダイジュ  
ローマ字 Ichikawa, Daiju  
所属 慶應義塾大学薬学部助教  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2021  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2020  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
多発性骨髄腫(MM)はB細胞の最終分化段階である形質細胞ががん化した難治性造血器腫瘍である.レナリドミドなどの免疫調節薬(IMiDs)の登場により予後の改善が認められているものの, これらをもってしても抵抗性を示す多発性骨髄腫症例が存在しており新規薬剤の開発が急務である. 本研究ではIMiDs 抵抗性を示す分子機序の解明を目的とした. 我々はこれまでに, レナリドミド結合分子CRBNの基質であるIKZF1/3およびCK1alphaが分解されても, アポトーシスを誘導しない細胞株を見出している. そこでレナリドミド感受性MM細胞株(KMS21, MUM24)および抵抗性MM細胞株(KMS26, KMS34)について, DNA microarray を用いて遺伝子発現量差異をGene Set Enrichment Analysis (GSEA)した. その結果, レナリドミド抵抗性群にてエンリッチされた遺伝子セットとして8種類, レナリドミド感受性群においては1種類であった. そのうちMMに関する遺伝子セットである"ZHAN MULTIPLE MYELOMA MS UP"が抵抗性群において有意にエンリッチされており, この遺伝子セットに着目した. regular PCR法およびWB 法を用いて, 遺伝子発現量・タンパク質発現量を検討し, 抵抗性MM細胞株において高発現している遺伝子として2種類を得た. それらの遺伝子のうち1つについて感受性株への過剰発現することでアポトーシスの抑制が, 抵抗性株にノックダウンすることで部分的に細胞増殖抑制が認められた. 今後は, まだ過剰発現およびノックダウンの検討を行っていないもう一つの遺伝子についても解析を行っていく必要がある。前者の遺伝子はエピジェネティクスに関与する遺伝子で, 後者はMM細胞の生存に関与することが知られており, これらの遺伝子とレナリドミド耐性との分子機構を明らかにすることでIMiDs 抵抗性難治性多発性骨髄腫に対する新しい治療法の開発につながることが期待できる.
Multiple myeloma (MM) is a hematological tumor that is characterized by malignant plasma cells. Recently, prognoses of the MM patients have been significantly improved due to treatment with immunomodulatory drugs (IMiDs) including lenalidomide. However, the prognosis of MM patients with cytogenetic abnormalities remains poor. In this study, we focused on the mechanism of IMiDs resistance in MM. Lenalidomide binds to E3 ubiquitin ligase CRBN, resulting in degradation of IKZF1/3 and CK1a, followed by cell death and/or suppression of proliferation. We identified the lenalidomide-resistant cell line, even if those substrates were degraded in lenalidomide stimulation. We examined gene profiles in lenalidomide-sensitive and –resistant cell lines using DNA microarray following GSEA. In GSEA, "ZHAN MULTIPLE MYELOMA MS UP" gene group is enriched in lenalidomide-resistant MM cells as compared to sensitive cell line. In the gene group, 2 genes were up-regulated under lenalidomide-resistant MM cells. We next attempted those genes-silenced or overexpressed in lenalidomide-resistant cells or -sensitive cells, respectively.
In lenalidomide-sensitive MM cells with overexpressed one of them, lenalidomide-induced apoptosis was inhibited. Concordantly, the gene-silenced resistant MM showed suppression of the apoptosis. 
We need to reveal that other gene also regulated the sensitivity of MM cells to IMiDs in the future. The results will allow us to develop more effective drugs and therapy for IMiDs-resistant MM.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 16, 2024 13:35:09  
作成日
Feb 16, 2024 13:35:09  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 16, 2024    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2020年度
 
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