慶應義塾大学学術情報リポジトリ(KOARA)KeiO Associated Repository of Academic resources

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2017000001-20170181  
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タイトル
タイトル 新規治療薬時代における治療抵抗性造血器腫瘍克服へのチャレンジ  
カナ シンキ チリョウヤク ジダイ ニ オケル チリョウ テイコウセイ ゾウケツキ シュヨウ コクフク エノ チャレンジ  
ローマ字 Shinki chiryōyaku jidai ni okeru chiryō teikōsei zōketsuki shuyō kokufuku eno charenji  
別タイトル
名前 A challenge to overcome IMiDs resistance in hematological malignancies.  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 市川, 大樹  
カナ イチカワ, ダイジュ  
ローマ字 Ichikawa, Daiju  
所属 慶應義塾大学薬学部助教  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
Publisher  
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2018  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2017  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
 
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
多発性骨髄腫は形質細胞ががん化した難治性造血器腫瘍で, 近年, レナリドミドなどの免疫調節薬(IMiDs)の登場により予後の改善が認められている。しかしこれらのIMiDsでも抵抗性を示す多発性骨髄腫症例が存在しており新規薬剤の開発が急務である。本研究ではIMiDs抵抗性を示す分子機序を解明することとした。レナリドミドはCRBNというE3ユビキチンリガーゼに結合することにより新たにIKZF1/3, CK1alphaといった基質が分解され, 細胞増殖抑制やアポトーシスを誘導されることが報告されている。しかし, 我々はそれらの基質が分解されても細胞死を誘導しない細胞株を見出している。レナリドミド感受性株及び非感受性株についてDNA microarrayを用いて遺伝子発現量の差異についてGene Set Enrichment Analysis(GSEA), クラスタリング解析を行った。GSEAよりレナリドミド処理のみでエンリッチされたものはP53 PATHWAY群のみであった。一方クラスタリング解析においては, レナリドミド感受性株で刺激依存的に減少するものとして50 spots, 刺激依存的に上昇するものとして132 spots得られた。さらにregular PCR及びWB法でも同様の遺伝子及びタンパク質発現変動が認められたものとしてBNIP3, DCAF4L2, STAP2が得られた。BNIP3, STAP2は細胞死に, DCAF4L2はユビキチン化に関連することが報告されており, ノックダウンすることでレナリドミドの感受性に影響するのかをレトロウイルスを用いて検討した。しかしながらノックダウンしてもレナリドミドで誘導される細胞死が回復されなかった。今後は, まだタンパク質発現の検討を行っていない遺伝子及びGSEA解析で得られたP53 PATHWAY群についても解析を行っていく必要がある。これらを明らかにすることでIMiDs抵抗性難治性多発性骨髄腫に対する新しい治療法の開発につながることが期待できる。
Multiple myeloma (MM) is a hematological tumor that is characterized by malignant plasma cells. Recently, prognoses of the MM patients have been significantly improved due to treatment with immunomodulatory drugs (IMiDs) including lenalidomide. However the prognosis of MM patients with cytogenetic abnormalities remains poor. In this study, we focused on the mechanism of IMiDs resistance in MM. Lenalidomide binds to E3 ubiquitin ligase CRBN, resulting in degradation of IKZF1/3 and CK1a, followed by cell death and/or suppression of proliferation. We identified the lenalidomide-resistant cell line, even if those substrates were degraded in lenalidomide stimulation. We examined gene profiles in lenalidomide-sensitive and –resistant cell lines with or without lenalidomide using DNA microarray following GSEA and cluster analyses. In GSEA, P53 PATHWAY gene group is enriched in lenalidomide- treated sensitive MM cells as compared to resistant cell line. In cluster analyses, 50 spots were down-regulated and 132 spots were up-regulated under lenalidomide-treated sensitive MM cells. In those genes, BNIP3, DCAF4L2, and STAP2 proteins are concordantly increased. We next attempted knockdown of BNIP3, DCAF4L2, and STAP2 in lenalidomide-sensitive cells using retroviral delivery of shRNA against human those genes. However those genes knockdown did not rescue lenalidomide-induced cell. We need to reveal that P53 PATHWAY gene group and another up- or down-regulated genes in cluster analyses regulated the sensitivity of MM cells to IMiDs in the future. The results will allow us to develop more effective drugs and therapy for IMiDs-resistant MM.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
 
本文URI
 
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 21, 2019 13:16:04  
作成日
Feb 21, 2019 13:16:04  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 21, 2019    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2017年度
 
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