腸管内における制御性T細胞（Treg）の局在を2光子顕微鏡を利用し解析した。腸管上皮近傍にある細胞集団はRorgt陽性の腸内細菌依存的に誘導されるTregであることを見出した。さらに腸管内神経と腸管内Tregの局在を同時解析することで腸管内neuro transmitterであるアセチルコリン依存的に同細胞が誘導されることを見出した（Teratani T, Harada Y, Sujino T Nature 2020）。
また腸管上皮近傍に特定の薬剤を投与することでTregの局在、動態が変化することを見出し、腸管上皮からのシグナル伝達が、局在、挙動に重要な役割を果たしていることを見出している。2つのシグナル因子の同定を行い、実際に2つの因子が上皮から欠損したマウスでは薬剤の誘導を行ってもTregの動態変化が起きないことを見出している。
実際にヒト腸管検体でも同様の検討を行い、上皮内に特定のシグナルを入れる薬剤を内服している患者のみにおいてTregの局在が大きく変わることを見出した。
さらに腸管上皮オルガノイドと腸管内のTregを共培養する系を確立し、2光子顕微鏡で観察した。一部の細胞集団は上皮下から管腔内に侵入する像、また、一部は腸管上皮オルガノイドを破壊する像を認めた。他のT細胞であるTCRgd細胞はオルガノイドに接して移動する挙動を示すのに対し、Tregは大きく異なっていることを見出した。
The localization of regulatory T cells (Treg) in the intestinal tract was analyzed by using two-photon microscopy. We found that the cell population in the vicinity of the intestinal epithelium was a Rorgt-positive intestinal bacteria-dependent Treg. Furthermore, by simultaneously analyzing the localization of intestinal nerves and intestinal Treg, we found that the cells were induced in a manner dependent on the intestinal neurotransmitter acetylcholine (Teratani T, Harada Y, Sujino T Nature 2020).
We identified two signaling factors in the epithelial cells were involved in the Treg location and found that drug-induced Treg dynamics were reduced in mice lacking these two factors in the epithelium.
In fact, we performed a similar study on human intestinal specimens and found that the localization of Treg was significantly altered only in patients taking drugs that upregulated a specific signal in the epithelium.
We also established a system of co-culture of intestinal epithelial organoids and intestinal Treg, which was observed by two-photon microscopy. We found that the other T cells, TCRgd cells, behaved in contact with organoids and migrated, whereas Treg was very different. Some Tregs penetrate into the lumen and some destroyed intestinal epithelial organoids.

申請種類 : 福澤基金研究補助