本研究では、高血圧や心血管障害に関わるミネラルコルチコイド受容体(MR)が糖鎖修飾(O-GlcNAc修飾)を受けること、さらに本修飾がMRの蛋白発現量と転写活性の調節に重要な役割を果たしていることを、細胞および動物実験によって初めて解明した。糖尿病では、本修飾の増加によってMR蛋白が安定化し、アルドステロンへの感受性が亢進する。これにより血漿アルドステロン濃度の高低に関わらず、臓器障害が進行しやすい状態になると考えられる。本研究結果は、糖尿病に合併する高血圧や腎症、心血管系合併症の病態の一部を説明するものであり、糖尿病におけるMR拮抗薬の積極的な使用を支持する新たな根拠になりうると考えられる。
We showed for the first time that the mineralocorticoid receptor (MR), which is strongly associated with hypertension and cardiovascular damage, is a target for O-GlcNAc modification, one of posttranslational modifications by sugar. Our results indicate that high glucose conditions enhance O-GlcNAc modification of MR, which is associated with increased MR levels and its transcriptional activities in vitro and in vivo. Based on our results, MR is supposed to be pathologically activated even in the absence of increased circulating levels of aldosterone and the sensitivity of MR to aldosterone is upregulated in diabetes mellitus.
Our findings provide a new evidence for the efficacy of MR antagonists on resistant hypertension, nephropathy and cardiovascular diseases associated with diabetes mellitus in molecular levels.

研究種目 : 若手研究(B)
研究期間 : 2012～2013
課題番号 : 24790952
研究分野 : 医歯薬学
科研費の分科・細目 : 内科系臨床医学・内分泌学