がん組織は不均一であり多様な免疫抑制機構が存在する。Trp代謝酵素IDOやTDOが産生するKynurenineによりがん細胞内で活性化された芳香族炭化水素受容体AhRが免疫抑制分子を産生誘導することによる新たな免疫抑制機構を明らかにし、その免疫抑制に関わる分子を幾つか同定した。また、ヒトがん細胞でIDOリン酸化部位の一つをリン酸化するキナーゼを同定し、このキナーゼに対する阻害剤による抗腫瘍効果の増強を示した。IDO1のタンパク質量が著しく減少する変異体を見出し、その分子機構を明らかにした。またIDO1の転写を低下させる薬剤を同定することができた。さらに低酸素環境でのがん微小環境の解析を試みた。
Tumor tissues are inhomogeneous and various immune-suppressive mechanisms suppress anti-tumor immunity. We identified a novel mechanism of immunosuppression through downstream molecules of Aryl hydrocarbon receptor (AhR) in cancer cells in tumor microenvironments and identified several molecules responsible for this immunosuppression observed in tumor with activated IDO-kynurenine-AhR pathway. We also found that IDO is phosphorylated in human cancer tissues, and we identified a kinase responsible for phosphorylation of one of the IDO phosphorylation sites. We also identified mutations which decreases protein expression of IDO in cancer cells and clarified part of mechanisms of the phenomena. Furthermore, we identified drugs which can suppress transcription of IDO1 in cancer cells. We further tried analysis of tumor microenvironment under the hypoxia condition.

研究種目 : 基盤研究 (C) (一般)
研究期間 : 2016～2018
課題番号 :  16K07181
研究分野 : 腫瘍免疫学
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