呼吸器および腸管の内腔表面は粘膜で覆われ、吸気や食事と共に入り込んだ異物、常在菌と常に接する。そのため粘膜は高度な免疫システムを備え、感染防御、細菌との共生などの生体恒常性を維持する。M細胞は抗原取り込みの主要経路である腸管の粘膜免疫応答の中心となるパイエル板にはM細胞と呼ばれる特殊な上皮細胞が存在し、粘膜面に存在する抗原を取り込むことで粘膜免疫応答を活性化する。我々はこれまでにM細胞研究の機能が欠損したマウスのパイエル板では抗原特異的T細胞応答が低下し、粘膜中のIgA量も減少することを明らかにしてきた。
一方で、M細胞は病原性微生物や毒素が体内へと侵入する際の入り口となる。実際に、我々はM細胞が過剰に分化するOPG欠損マウスにおいて、サルモネラの体内移行が増加する事実を見出している。そのため、M細胞の分化は厳密に制御されており、定常状態では粘膜関連リンパ組織を構成する濾胞上皮に限局し、その数はごく少数に制限される。
興味深いことに、臨床検体を用いた解析から炎症性腸疾患において異所性のM細胞の誘導が観察されている。さらに、申請者も実験的大腸炎およびインフルエンザ感染という異なる疾患モデルにおいてM細胞数が誘導される事実を見出している。しかしながら、定常時には厳密に分化制御されているM細胞が、感染・炎症時においては何故・どのように異所性に誘導されるのかは不明である。そして、この誘導性M細胞(induced M cells: iMCs)が病態に及ぼす影響も明らかになっていない。
本研究の遂行により、インフルエンザ感染モデルマウスにおけるiMCsの前駆細胞を同定に成功した。その前駆細胞は腸管パイエル板とは異なっていた。これにより呼吸器特異的M細胞欠損マウスの作成に成功した。
M cell is a specialized epithelial cell for luminal antigen uptake, which resides in the Peyer's patches that play a central role in the mucosal immune response of the intestinal tract. We have previously demonstrated that antigen-specific T cell responses are reduced in the Peyer's patches of mice lacking the M cells and that the amount of IgA in the mucosa is also reduced.
M cells, on the other hand, provide a gateway for pathogenic microbes and toxins to enter the body. In fact, we have found that Salmonella translocation is increased in OPG-deficient mice in which M cells are hyperdifferentiated. Therefore, the differentiation of M cells needs to be tightly regulated; at a steady state, M cells are restricted to the follicle-associated epithelium overlying the mucosa-associated lymphoid tissue, and their numbers are only marginally restricted.
Interestingly, ectopic induction of M cells has been observed in inflammatory bowel disease from analyzing clinical specimens. Furthermore, we have also found that M cells are induced in some disease models, including experimental colitis and influenza infection. However, it is unclear how and why M cells, which are strictly regulated in the steady state, are ectopically induced during infection and inflammation.
This year, we identified precursor cells of induced M cells in the influenza infection model mice. Taking advantage of this new knowledge, we generated airway-specific M-cells deficient mice.
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