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KO12003001-00002020-0052  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル 個体老化と免疫老化を加速させる、内在性レトロウイルスの検出と機能解析  
カナ コタイ ロウカ ト メンエキ ロウカ オ カソクサセル、ナイザイセイ レトロウイルス ノ ケンシュツ ト キノウ カイセキ  
ローマ字 Kotai rōka to men'eki rōka o kasokusaseru, naizaisei retorouirusu no kenshutsu to kinō kaiseki  
別タイトル
名前 Analysis of endogenous retrovirus in immune aging  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 竹馬, 俊介  
カナ チクマ, シュンスケ  
ローマ字 Chikuma, Shunsuke  
所属 慶應義塾大学医学部基礎教室  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 福澤基金運営委員会  
カナ フクザワ キキン ウンエイ イインカイ  
ローマ字 Fukuzawa kikin un'ei iinkai  
日付
出版年(from:yyyy) 2021  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 p.  
上位タイトル
名前 福澤諭吉記念慶應義塾学事振興基金事業報告集  
翻訳  
 
 
2020  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
細胞レベルでの「老い」に伴ってヒストン蛋白をはじめとするクロマチン構成成分の減少や、クロマチン制御異常に伴う遺伝子発現制御不全が起こるとされるが、このような「エピゲノム老化」が高次生命システムである免疫系細胞に起こるのかは明らかになっていない。
私たちは、老化個体の免疫細胞を解析し、ヒストンメチル化酵素と会合し、ヘテロクロマチン形成を維持するTRIM28タンパクのセリン473残基のリン酸化が低下すること、それにともなって、クロマチン制御不全に伴う一連の遺伝子脱抑制が起こることを見出した。T細胞への抗原提示を行う樹状細胞(DC)において、TRIM28を特異的に欠損したマウスを作成し、表現型を解析した。TRIM28欠損DCは、抗原特異的なT細胞との共培養において、野生型に比べ、強いT細胞の活性化と炎症性T細胞への分化を促すことを見出した。また、ノックアウトマウスでは、実験的脳脊髄炎モデルの早期発症、および重症化が見られ、TRIM28が、免疫反応の過剰な活性化を抑制していることが示唆された。メカニズムを解析するために、RNAシークエンスを行ったところ、TRIM28欠損DCでは、免疫活性化や炎症に関わる遺伝子の過剰発現が見られた。複合オミクス法と、バイオインフォマティクス解析を行ったところ、過剰発現した遺伝子のゲノム近傍には、内在性レトロウイルス(ERV)、また、ERV近傍の遺伝子群が含まれ、抑制不全に陥った内在性レトロ由来配列(以降、ERVエレメント)がプロモータ、またはエンハンサーとして働き、老化関連遺伝子の発現に寄与することが考えられた。
以上の事から、いわゆる「エピゲノム老化」は免疫細胞にも起こること、TRIM28の機能低下が関与すること、脱抑制されたERVは、老化個体に多く見られる炎症性疾患の一因となる得ることが示唆された。
It is suggested that cellular aging associates with aberrant gene expression caused by deregulation of chromatin. It is not clear if such "epigenome aging" happens on highly ordered biological system, such as immune system, upon aging, and affect its function.
We analyzed immune cells from old mice show reduction of TRIM28, a chromatin regulatory factor at phosphorylation and the protein level, associated with gene derepression. Based on the result, we have been analyzing immune cell-specific TRIM28 deficient mice. TRIM28 deficient dendritic cells (DCs) were found to strongly activate T cells upon antigen presentation, and skewed them into inflammatory effector T cells. DCKO showed acceleration and exacerbation of autoimmune encephalitis reaction, suggesting TRIM28 on DCs prevents excessive T cell activation to prevent autoimmunity. TRIM28 deficient DCs showed aberrant expression of inflammatory genes. Furthermore, combined bioinformatics study revealed significant colocalization between deregulated genes and endogenous retrovirus (ERV) on the genome, suggesting that deregulated ERV drive the expression of host's inflammatory genes.Together these data suggested that "epigenome aging" can occur on aged immune cells, and the derepressed ERV elements may explain inflammatory phenotypes frequently observed on older individuals.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記
申請種類 : 福澤基金研究補助
 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Mar 28, 2022 10:40:44  
作成日
Mar 28, 2022 10:40:44  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Mar 28, 2022    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 福澤諭吉記念慶應義塾学事振興基金事業報告集 / 2020年度
 
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