大脳皮質神経細胞は脳室面近くで誕生し、脳の表層に向かって移動する。脳の最表層に豊富に存在する細胞外糖タンパク質リーリンは、移動する神経細胞に働きかけてその移動をコントロールする働きを持ち、その欠損は大脳皮質層構造の全体的な逆転を引き起こすことが知られている。リーリンは2種類の受容体と結合して働くが、これら受容体の移動神経細胞に対する機能の違いについてはよくわかっていなかった。本研究では、2種類の受容体が別の機能を持つのかを調べるために、リーリンを人為的に本来とは異なる場所で（異所的に）発現させる実験系を用いた。発生途中のマウス大脳皮質にリーリンを人為的に強制発現させると、神経細胞はその異所的に発現したリーリンの周囲に集まって細胞凝集塊を作ることを以前我々は見出した。その際、神経細胞はリーリンが濃縮して存在する中心部分には侵入せず、その周囲に規則正しく整列して凝集塊を作る。リーリンの受容体のうちApoER2を欠損したマウスでリーリンを人為的に強制発現させると、神経細胞はリーリンに反応せず集合しないことを我々は以前報告した。今回の研究では、もう一つの受容体であるVLDLRを欠損したマウスを用いて調べたところ、神経細胞はリーリンに反応して集合するものの、正しい位置に停止できず不規則に並ぶことを見出した。またVLDLRを欠損したマウスの発生過程の脳でも、神経細胞が本来停止すべき位置で停止せず、それを越えてしまうことも観察された。これらの結果は、リーリンは神経細胞に対して、まずApoER2を介して集合させ、次にVLDLRを介して正しい位置に留まらせて整列させることを示しており、同じ分子が2種類の受容体を使い分けることで別の働きをしていることが明らかになった。今後、受容体の使い分けを可能にするメカニズムを解明することにより、脳作りの基盤の理解につながると期待される。
In the developing cerebral neocortex, migrating neurons stop migration and form layers beneath the marginal zone (MZ). Reelin plays essential roles in these processes via its receptors, apolipoprotein E receptor 2 (ApoER2) and very low density lipoprotein receptor (VLDLR). Although we recently reported that Reelin causes neuronal aggregation via ApoER2, which is thought to be important for the subsequent layer formation, it remains unclear what effect Reelin exerts via the VLDLR. In this study, we found that ectopic Reelin overexpression in the Vldlr-mutant cortex causes neuronal aggregation, but without a MZ-like cell-sparse central region that is formed when Reelin is overexpressed in the normal cortex. We also found that both the early-born and late-born Vldlr-deficient neurons invade the MZ and exhibit impaired dendrite outgrowth from before birth. These results suggest that VLDLR is not a prerequisite for Reelin-induced neuronal aggregation and that the major role of VLDLR is to suppress neuronal invasion into the MZ during neocortical development.

申請種類 : 福澤基金研究補助