形質細胞様樹状細胞（pDC）は、炎症誘発性細胞と免疫抑制細胞として機能する2つの役割を果たす。私達は最近、難治性急性肝不全の治療のためのpDC療法の可能性を明らかにした。一方、将来的な臨床応用のためpDCをより効率的に肝臓にdeliveryする方法の検討が必要である。
1. 急性肝障害モデルマウスを用いた pDCの臓器特異的遊走機序
ConA投与後急性肝障害を発症したマウスのSiglec-H+PDCA-1+ pDCの数は末梢血、肝臓いずれにおいても著明に減少し、pDCが特異的に除去されたSiglec-H-DTRマウスにおいて同肝障害の増悪が認められた。一方、治療応用を想定し肝炎誘発後にFlt-3L添加骨髄細胞由来pDCを経静脈的にマウスに投与すると肝障害の軽減が認められた。さらに，小腸ホーミングレセプターとして知られるCCR9を欠損させた pDCを用いると、pDCの肝集積が高まり、肝障害の軽減作用が増強されることが明らかとなった。以上より、pDCを用いた急性肝障害の病態制御が有用である可能性が示唆された。
2. CCR9欠損によるpDC抑制機能への影響
pDCの抑制機能がCCR9の発現に依存するか否かを明らかにするために、WTマウスとCcr9-/-マウスより分離したpDCを用いて免疫抑制に関与する遺伝子発現の比較解析を行った。その結果、両者間で代表的なpDC関連遺伝子の発現に有意差を認めなかった。次に、CCR9+BMpDCまたはCCR9-BMpDCをCD3/CD28で刺激されたCD4+CD25-エフェクターT（Teff）細胞と4日間共培養し、T細胞のproliferationへの影響を検討した。pDCはTeff細胞の増殖とIFN-γの産生を有意に抑制する一方、CCR9の有無による差は認めなかった。以上より、pDCにおけるCCR9発現はその遺伝子発現、および免疫抑制能には影響を与えず、むしろ臓器特異的なホーミングに関わることが示唆された。
Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) present a dual role, functioning as pro-inflammatory and immunosuppressive cells. We have recently demonstrated the potential of pDC therapy for the treatment of intractable acute liver failure; however, further development of methods to efficiently deliver pDCs to the liver is required for future clinical application of this therapeutic approach.
1. Organ-specific migration mechanism of pDC using acute liver injury model mice
The number of Siglec-H + PDCA-1 + pDCs in mice that developed acute liver injury after ConA administration was markedly reduced in both peripheral blood and the liver. Note, exacerbation of the liver injury was observed in Siglec-H-DTR mice where pDCs were specifically removed. On the other hand, assuming therapeutic application, intravenous administration of oDCS derived from Flt-3L-added bone marrow cells to mice after induction of hepatitis was found to reduce the liver damage. Furthermore, it was clarified that the use of pDC deficient in CCR9, which is known as a small intestinal homing receptor, increases the hepatic accumulation of and further enhances the hepatoprotective effect. Based on these results, it was suggested that pDCs might be applicable for regulating acute liver injuries.
2. CCR9 deficiency does not influence the pDC suppressive function in vitro.
To clarify whether the suppressive function of pDCs depends on the CCR9 expression, we compared the expression of genes involved in immune suppression in BM pDCs derived from WT mice and Ccr9-/- mice. There was no significant difference in the expression of the representative pDC-related genes. Next, we compared the ability of pDCs to suppress T cell proliferation and IFN-γ production. To this end, CCR9+ BM pDCs or CCR9- BM pDCs were co-cultured with CD3/CD28-stimulated CD4+CD25- effector T (Teff) cells for 4 days. We confirmed that pDCs suppressed the proliferation of Teff cells and IFN-γ production regardless of the CCR9 expression. Collectively, these results suggest that CCR9 expression on pDCs does not influence their suppressive function.
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