骨の恒常性は, 破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスにより維持されており, TGFβもその制御因子である。この因子は, シグナル促進に共有型のSmad4を介している。破骨細胞特異的にSmad4を欠失させたマウスを用い, 破骨細胞におけるSmad4の役割について解析を行った。今回の解析から, TGFβ/Smad4を介したシグナルは, Smad4がPrdm1の発現を低下させ, Bcl6とIrf8の発現が上昇することにより破骨細胞の分化を抑制することで, 骨量減少を阻害するために必須であると考えられ, 骨吸収過剰状態においては今後の新たな治療標的である可能性が示唆された。
Bone homeostasis is maintained as a delicate balance between bone-resorption and bone-formation, which are coupled to maintain appropriate bone mass. A critical question is how bone-resorption is terminated to allow bone-formation to occur. Here, we show that TGFβs inhibit osteoclastogenesis and maintain bone-mass through Smad4 activity in osteoclasts. We found that latent-TGFβ1 was activated by osteoclasts to inhibit osteoclastogenesis. Osteoclast-specific Smad4 conditional knockout mice (Smad4-cKO) exhibited significantly reduced bone-mass and elevated osteoclast formation relative to controls.Administration of latent-TGFβ1-Fc to wild-type mice antagonized LPS-induced bone destruction in a model of activated osteoclast-mediated bone destruction. Thus, latent-TGFβ1-Fc could serve as a promising new therapeutic agent in bone diseases marked by excessive resorption.
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