慢性腎臓病（Chronic kidney disease, CKD）は、糖尿病や高血圧患者人口の増加を背景に、世界的に増加傾向にあり、日本においても、成人の8人に1人がCKDであると言われているが、根本的な治療法がなく、新たなCKD治療戦略の確立は喫緊の課題である。申請者はこれまで生活習慣病における一時的な介入の持続的効果、すなわち「メモリー現象」について腎臓を中心に検討してきたが、最近DNAメチル化変化をはじめとするエピゲノム変化の関与を見出し報告した（J Clin Invest, 2014; Kidney Int, 2015）。更にDNA損傷修復とエピゲノム変化の関連に着目し、糖尿病性腎症においてKAT5を介したDNA損傷修復不全がエピゲノム変化形成の一因であり病態に重要な役割を果たしている可能性を見出した(Cell Rep, 2019)。腎臓のDNA損傷がもたらす影響について更に詳細に検討するため、腎臓の近位尿細管細胞特異的にIpPo1を発現するトランスジェニックマウスを作成し、IpPo1による二本鎖DNA切断を繰り返し惹起した場合の変化を検討したところ、腎臓の代謝変容を示唆する所見が得られた。これらの成果に基づき、本研究では、腎臓におけるDNA損傷が代謝変容をもたらし、全身他臓器に関連して合併症を惹起するという仮説を検討することを目的とした。このTgマウスは12週齢前後までは明らかな表現型の変化は認められなかったが、その後野生型と比較して、体重減少を認め、インピーダンス法で脂肪重量の減少を認めた。また肝臓の遊離コレステロール比の上昇、脂肪酸代謝酵素の変化が見られた。RNA-seqの結果、腎臓における脂肪酸代謝関連遺伝子発現は大きく変化していた。今後、脂肪酸プロファイルの変化を検討し、DNA損傷修復の観点から、CKDにおける肝腎連関のメカニズムを検討していきたいと考えている。
Prevalence of chronic kidney disease (CKD) is now increasing over the world due to the increase in the population of diabetes and hypertension patients, and in Japan, one in eight adults has CKD. There is not an effective therapy for CKD regression, therefore the establishment of novel strategies for conquering CKD is an urgent issue.
We have investigated the 'memory effect' in lifestyle-related diseases, which is a sustained effect of a transient treatment or insult, focusing the memory contained in the kidney. Recently we have demonstrated that epigenetic alterations in glomerular podocytes is involved in the memory effect in CKD ( J Clin Invest 2014, Kidney Int 2015). In addition, the epigenetic alterations are associated with DNA damage repair, which is related to the pathogenesis of diabetic nephropathy (Cell Rep 2019).
To investigate further mechanism of DNA damage-induced epigenetic alterations in CKD, we have generated proximal tubular (PT) cell-specific IpPo1 transgenic (Tg) mice, in which DNA double strand breaks are repeated in PT cells. The Tg mice showed a decrease in body weight and in fat mass evaluated using impedance. Based on the result, we hypothesized that DNA damage in the kidney may cause a metabolic alteration, which may be associated with systemic complications in CKD. RNA-seq analysis revealed that metabolic changes, especially in fatty acid metabolism were observed in the kidney of Tg mice. In addition to the kidney, metabolic enzymes related to the fatty acid were changed, and free cholesterol/ total cholesterol ratio was increased in the liver of Tg mice. Next, we would like to investigate the changes in a profile of fatty acids, to understand the effect of kidney damage on liver dysfunction in CKD.
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