中・大員環は渡環相互作用などの理由からその形成が不利とされており、それらの効率的な合成反応の開発は有機化学の分野において挑戦的な研究課題のひとつである。本研究では、歪みが大きい中・大員環化合物をあえて合成中間体として設定し、それらの化合物が有する面不斉を立体選択的に中心不斉へと変換する反応の開発を目的とした。さらに、開発した反応を用いて天然物(+)-アクアトリドおよびその類縁体の全合成研究を行った。
(+)-アクアトリドは、1989年にキク科植物より単離されたセスキテルペノイドである。その構造は五連続不斉中心を含む特異な四環性骨格を有しており、炭素11員環を有する(–)-アステリスクノリドCより渡環[2+2]環化付加反応にて生合成されていると推定されていた。そこで私たちは、アステリスクノリド類縁体を合成中間体に設定した。すなわち、シクロブテンカルボン酸エステル誘導体の開環／閉環／交差メタセシスによりブテノリド骨格を構築し、続いて分子内野崎–檜山–高井–岸反応を用いて炭素11員環を形成した。検討の結果、(–)-アステリスクノリドDのメタノール付加体に光照射することで渡環[2+2]環化付加反応が進行し、(+)-アクアトリドの5/5/4/8員環からなる四環性骨格を構築できることを見出した。本反応において、基質の炭素11員環化合物が有する面不斉は立体選択的に四つの中心不斉に変換され、単一の異性体として目的とする生成物を得ることができた。この他にも、5/4/4/7員環からなる四環性骨格や5/5/8員環からなる三環性骨格の構築も達成した。
以上のように、私たちは(+)-アクアトリドおよびその類縁体の短工程、かつ効率的な全合成に成功した。本研究は有機合成化学の分野において、今までにない独自の方法論を確立することができた。
The direct formation of medium- and large-sized rings is problematic because of unfavorable transannular interactions. Therefore, the development of reactions for their efficient formation is one of challenging subjects in organic chemistry. In this study, highly strained medium- and large-sized ring compounds were set as synthetic intermediates and the stereoselective transfer of their planar chirality to stereogenic centers was investigated. Furthermore, the developed reaction was applied to the total syntheses of (+)-aquatolide and related compounds.
(+)-Aquatolide is a sesquiterpenoid that was isolated from the composite plant in 1989. Its structure consists of a unique tetracyclic skeleton containing five contiguous stereogenic centers. The proposed biosynthesis of (+)-aquatolide involves a transannular [2+2] cycloaddition of (–)-asteriscunolide C bearing an 11-membered carbocycle. We set an asteriscunolide-type compound as a synthetic intermediate. Thus, a ring-opening/ring-closing/cross metathesis of cyclobutenecarboxylate constructed the butenolide skeleton and a subsequent intramolecular Nozaki–Hiyama–Takai–Kishi reaction formed the 11-membered carbocycle. After extensive examinations, we found that the transannular [2+2] cycloaddition of a methanol-adduct of (–)-asteriscunolide D proceeded by irradiation of light to construct the tetracyclic 5/5/4/8-ring skeleton of (+)-aquatolide. In this reaction, the planar chirality of the 11-membered ring compound was stereoselectively transferred to four stereogenic centers and the desired product was obtained as a single isomer. In addition, a tetracyclic 5/4/4/7-ring skeleton and a tricyclic 5/5/8-ring skeleton were also constructed.
In conclusion, we achieved the short, efficient total syntheses of (+)-aquatolide and related compounds. This research established a new, original methodology in synthetic organic chemistry.