我々は、思春期特発性側弯症(adolescent idiopathic scoliosis: AIS )の遺伝的背景を明らかにするために全ゲノム関連解析(genome-wide association study: GWAS )を用いてAISの遺伝子研究を行ってきた。近年、遺伝統計学の手法の発展により、GWASデータを用いたPolygenic risk score(PRS)という遺伝情報から疾患を予測する手法が報告された。今回、PRSを用いてAIS疾患感受性PRSの作製を試みた。女性のみを使用し、我々の研究グループが行った3つのGWASコホートを用いて、AIS疾患感受性PRSの導出、検証、確認を行った。最もサンプルサイズが大きい最新のコホート(コホート3)でPRSを導出した。2回目のGWASで使用したコホート(コホート2)でPRSの成績の検証を行った。そして、初回のGWASで使用したコホート(コホート1)でPRSの予測能の再現性を確認した。Area under curve (AUC)およびOdds ratio (OR)で予測能の評価を行った。検証のコホート2で、最も高いAUCは0.679 (p=2.11 × 10-49)であった。コホート2と同じ基準を用いた確認のコホート3におけるAUCは0.646 (p=3.1 × 10-37)であった。これらに共変量を加えると、コホート2、3のAUCは0.691、0.659と改善した。また、PRSの値が最も低い群に比べ最も高い群は、コホート2でOR 12.29 (p=9.89 × 10-22)、コホート3でOR 9.41 (p=2.67 × 10-27)であった。
PRSを用いてAIS疾患感受性PRSの作製を試みた。コホート2、3のAUCは0.679、0.646あり、PRSが高値の群はOR 12.91、9.41でAISを発症することがわかった。疾患の遺伝率からPRSで算出できるAUCの上限値に0.7であるため、今回の結果は、上限値に近い結果であり遺伝子情報を用いた予測方法としては、十分な予測能を有していると考えられた。
We have conducted genome-wide association studies (GWASs) to reveal genetic background of adolescent idiopathic scoliosis (AIS). However, it is still insufficient to predict onset of AIS from GWAS results. A method, polygenic risk score (PRS), for predicting phenotype from genetic information using GWAS data has been reported. In this study, we constructed PRS of AIS susceptibility.
Using only female subjects, PRS of AIS susceptibility was derived, validated and confirmed using each three GWAS cohorts that our research group has conducted. First, the PRS was derived from the latest cohort with the largest sample size (cohort 3). The performance of PRS was validated in the second GWAS cohort (cohort 2). Then, the reproducibility of PRS prediction ability was confirmed in the first GWAS cohort (cohort 1). Performance of predictive ability was evaluated by area under curve (AUC) and odds ratio (OR).
In cohort 2, the highest AUC was 0.679 (p=2.11 × 10-49). The AUC in cohort 1 under the same criteria as cohort 2 was 0.646 (p=3.1 × 10-37). When covariates were adjusted, AUC of cohort 2 and 3 were improved to 0.691 and 0.659. The OR in the highest PRS group were 12.29 (p=9.89 × 10-22) in cohort 2 and OR 9.41 (p=2.67 × 10-27) in cohort 3 compared to the lowest PRS group.

We constructed PRS of AIS susceptibility. Our PRS showed reasonable results to predict onset of AIS based on the previous study.