研究代表者は、本研究を通じて、TWIST1の特定のアミノ酸置換変異（p.Glu117Asp）は、頭蓋骨縫合早期癒合症と無眼瞼症を呈することを世界で初めて示し、関連専門学会で報告、American Journal of Medical Genetics誌に筆頭著者として論文発表した。TWIST1のハプロ不全により、頭蓋骨縫合早期癒合症を特徴とするSaethre–Chotzen症候群が発症する。TWIST1の塩基性領域の特定のヘテロ接合性アミノ酸置換変異（p.Glu117Valおよびp.Glu117Gly）およびTWIST2のそれ（p.Glu75Ala, p.Glu75Gln およびp.Glu75Lys）により、それぞれSweeney–Cox症候群、Barber–Say/Ablepharon-Macrostomia症候群が発症する。Sweeney–Cox症候群とBarber–Say/Alepharon-Macrostomia症候群は、無眼瞼症、眼間解離などの顔貌の特徴を共通に持つ。一方で、Saethre–Chotzen症候群とSweeney–Cox症候群が、共通の表現型を持つかについては不明であった。研究代表者は、無眼瞼症、眼間解離などを認め、頭部画像検査で両側冠状縫合早期癒合症を認めた男性患者に対して、網羅的遺伝子解析を行い、TWIST1の塩基性領域に新生突然変異(p.Glu117Asp)を認め、Sweeney–Cox症候群と診断した。In silicoおよび既報告のin vivoの解析結果から同変異の病原性が示唆された。これまでSaethre–Chotzen症候群に特徴的と考えられてきた頭蓋骨縫合早期癒合症をTWIST1の特定の変異（p.Glu117Asp）を有するSweeney–Cox症候群患者でも認めた。本患者の頭蓋骨縫合早期癒合症以外の表現型の多くは、Barber–Say/Ablepharon-Macrostomia症候群と共通していた。本患者では、p.Glu117を、同じく負電荷をもつアミノ酸であるAspへ置換する変異によってSweeney–Cox症候群を発症したことから、p.Glu117はどのようなアミノ酸へ置換されてもSweeney–Cox症候群を発症、あるいは致死的となると考えられた。
In the present study, we documented a boy with the ablepharon, hypertelorism, and bilateral coronal suture craniosynostosis who had a de novo heterozygous mutation in the basic domain of TWIST1, i.e., c.351C>G p.Glu117Asp. In silico and in vivo evidence supported the pathogenicity of this variant. Sweeney-Cox syndrome appears to share many characteristics with Barber-Say and ablepharon-macrostomia syndromes except for craniosynostosis, which is a cardinal feature of Saethre-Chotzen syndrome.