目的：リンチ症候群は、DNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子の生殖細胞系列突然変異によって引き起こされる遺伝性腫瘍である。しかし、リンチ症候群は卵巣癌の0.4%でしか発症しないため、一般的なスクリーニングが有用でないことが示唆される。そこで今回、家族歴を用いたスクリーニング法を検討するとともに、その分子病態を明らかにすることを目的とした。
方法：書面による同意の得られた卵巣癌患者129名を対象とした。病歴および家族歴はアンケートを使用して収集した。リスク評価は2007年婦人科腫瘍学会（SGO）基準2007およびPREMM5を使用した。患者検体を用いて、マイクロサテライト不安定性、免疫組織化学、およびMMR遺伝子のメチル化を解析した。
結果：対象患者129例のうち、25例（19.4％）がSGO基準を満たし、そのうち4例がMSI-highおよびMMR発現消失例であった。2例はMSH2とMSH6の発現消失を示し、残りの2例はMLH1とPMS2の発現消失を示した。これらの結果から、家族歴を用いたスクリーニングが卵巣癌症例の12.0％（3/25）でリンチ症候群を検出できることが示された。4例中3例はPREMM5が陽性であったが、Amsterdam II基準および改定ベセスダガイドラインでは陰性であった。MSH2およびMSH6発現消失例2例中1例における遺伝子検査により、MSH2変異を伴うリンチ症候群の診断が確認された。
結論：本研究は、アジア人集団における病歴および家族歴を用いた卵巣癌におけるリンチ症候群のスクリーニングを報告した初めての研究である。本スクリーニング法は、リンチ症候群患者の診断に有用であることが示唆された。
Objective: Lynch syndrome is a cancer predisposition syndrome caused by germline mutation of DNA mismatch repair (MMR) genes. Lynch syndrome only causes about 0.4% of cases of ovarian cancer, which suggests that universal screening may not be cost-efficient. However, the frequency of Lynch syndrome in ovarian cancer is unclear in the Asian population. The goal of the study was to investigate a screening strategy using family history.
Methods: The subjects were 129 patients with ovarian cancer. Clinical and family history were collected using a self-administered questionnaire, and Society of Gynecologic Oncology (SGO) criteria 2007 and PREMM5 were used for risk assessment. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and methylation of MMR genes were analyzed.
Results: Of the 129 cases, 25 (19.4%) met the SGO criteria, and 4 of these 25 had MSI-high and MMR deficiency. Two cases had loss of MSH2 and MSH6, indicating MSH2 mutation, and the other two had loss of MLH1 and PMS2, including one without MLH1 methylation indicating MLH1 mutation. These results show that screening using family history can detect Lynch syndrome in 12.0% (3/25) of ovarian cancer cases. The 3 cases were positive for PREMM5, but negative for Amsterdam II criteria and revised Bethesda guidelines. Genetic testing in one case with MSH2 and MSH6 deficiency confirmed the diagnosis of Lynch syndrome with MSH2 mutation.
Conclusion: This is the first study of screening for Lynch syndrome in ovarian cancer using clinical and family history in an Asian population. This approach may be effective for diagnosis in these patients.