我々は、前年度の研究において、Villin-CreマウスとMR-floxマウスの交配により、腸管上皮特異的MR欠損マウス（腸管MRKO）を作出し、その表現型解析を通じて、大腸におけるMRの上皮性Naチャネル（ENaC）を介した血圧調整の機能を明らかにし、その成果を論文報告した（Nakamura et al. J AHA, 2018）。これらの検討では、DOCA/salt負荷および低塩分負荷モデルを用いて、腸管MRの機能を検討したが、今年度は、これらのマウスに高脂肪食負荷（HFD）および高脂肪高食塩負荷（HFSD）を行い、その表現型につき検討を行った。HFDでは、control群において体重の増加に伴い血圧の上昇が認められたが、腸管MRKO群ではcontrol群に比して体重に差はないものの、有意に血圧上昇が抑制されていた。HFSDでは、この血圧差がさらに拡大することを予想していたが、大変興味深いことに、HFSDでは、HFDに比して体重増加がcontrol群、腸管MRKO群ともに有意に抑制されており、血圧も両群に差を認めなかった。また、HFDによる腸内細菌の変化を直腸便検体を用いて評価したところ、control群では、バクテロイデス属・プレボテラ属が増加傾向、ラクトバチルス属が減少傾向を示し、腸管MRKOではこれらの変化が抑制されている傾向にあった。Ksp1-CreマウスとMR-floxマウスの交配により作出した腎尿細管特異的MR欠損マウス（腎MRKO）は、サンプルサイズの確保に難渋しており、サンプル数がそろい次第、上記検討をcontrol群、腸管MRKO、腎MRKOの3群比較で進めて行く予定である。
We previously generated intestinal epithelial cell-specific MR knockout mice (IEC-MRKO) through crossbreeding of Villin-Cre mice and MR-flox mice. We demonstrated that IEC-MR is involved in the Na-handling through colonic ENaC and blood pressure regulation by two models, which are DOCA/salt loading and low salt diet, and published this result (Nakamura et al. J AHA, 2018). In the present study we employed high fat diet (HFD) and high fat and high salt diet (HFSD) to compare the phenotype of control and IEC-MRKO. In HFD models, body weight (BW) chronologically increased in both control and IEC-MRKO. Blood pressure (BP) was elevated accordingly in control while BP elevation was significantly attenuated in IEC-MRKO. In HFSD models, BW increase was abolished in both control and IEC-MRKO and there was no difference of BP in two groups. We also analyzed the gut flora by using rectally-collected feces. Bacteroides and Prevotella species tended to be increased and Lactbacillus species tended to be decreased in control. These changes were attenuated in IEC-MRKO. We also generated renal tubule-specific MR knockout mice (kidney-MRKO) through crossbreeding of Ksp1-Cre mice and MR-flox mice. Now we will schedule comparison of 3 groups (control, IEC-MRKO, Kidney-MRKO) under HFD.