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2017000001-20170277  
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タイトル
タイトル 腫瘍抑制遺伝子SMARCB1による遺伝子発現調節機構に関する研究  
カナ シュヨウ ヨクセイ イデンシ SMARCB1 ニ ヨル イデンシ ハツゲン チョウセツ キコウ ニ カンスル ケンキュウ  
ローマ字 Shuyō yokusei idenshi SMARCB1 ni yoru idenshi hatsugen chōsetsu kikō ni kansuru kenkyū  
別タイトル
名前 Coordinated gene expression regulation by tumor suppressor SMARCB1  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 中山, タラント ロバート  
カナ ナカヤマ, タラント ロバート  
ローマ字 Nakayama, Robert  
所属 慶應義塾大学医学部臨床教室専任講師(有期・医学部)  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
Publisher  
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2018  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2017  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
 
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
腫瘍抑制遺伝子SMARCB1を欠損した異常なSWI/SNF複合体による遺伝子発現制御の仕組みを解析するため, SMARCB1欠損がん細胞株にSMARCB1を強制発現させて, 増殖能の変化, RNA-seq法を用いて遺伝子発現の変化, ChIP-seq法を用いてSWI/SNF複合体や各ヒストンマークのゲノム上の結合部位や占拠率の変化を解析した。
多くのSMARCB1欠損細胞株でSMARCB1の強制発現により細胞増殖が著しく抑制された。SWI/SNF複合体のサブユニットにはDNA結合部位, ヒストン結合部位が存在するため, 塩化ナトリウムによるDifferential salt extraction法を用いてSWI/SNF複合体のクロマチンとの相互作用を解析したところ, SMARCB1欠損複合体はSMARCB1を含んだ複合体と比較して, 低濃度の塩化ナトリウムでクロマチンと解離した。SWI/SNF複合体の主要なサブユニットに対する抗体を用いたChIP-seq法では, 解析したすべての細胞株においてSMARCB1の強制発現によりSWI/SNF複合体のゲノム上の占有率が有意に増加した。以上の結果より, SMARCB1の欠損はSWI/SNF複合体のクロマチンとの相互作用を不安定化させ, SWI/SNF複合体のゲノム上の占拠率を低下させることで, 遺伝子発現調節の異常をもたらしていることが示唆された。
In order to elucidate the underlying mechanism and to identify direct genetic targets of SMARCB1-deficient aberrant SWI/SNF complexes, we comprehensively evaluated the effects of SMARCB1 reintroduction in SMARCB1-deficient cancer cell lines at the levels of proliferation, global transcriptional signature (RNA-seq), and genome-wide localization (ChIP-seq). Reintroduced SMARCB1 significantly suppressed the proliferation of nearly all SMARCB1-deficient cancer cell lines. As SWI/SNF chromatin remodeling complexes contain several DNA and histone-binding domains, we sought to determine whether SMARCB1 loss alters the stability of BAF complexes on chromatin. We used NaCl-based differential salt extraction to determine the relative affinity of BAF complex proteins on chromatin in cells in either empty or SMARCB1 conditions. We found that SMARCB1-deficient complexes in SMARCB1-deficient cancer cells dissociate from chromatin at the low NaCl concentrations, whereas subunits dissociate from chromatin at the high NaCl treatment upon SMARCB1 reintroduction. Results were similar in comparing SWI/SNF complex chromatin affinity in wild-type and SMARCB1Δ/Δ HEK293T cells. To examine the effect of SMARCB1 rescue on SWI/SNF complex targeting and gene regulation, we performed chromatin IP of SWI/SNF complexes followed by sequencing (ChIP-seq) using antibodies to core SWI/SNF complex subunits. We observed a gain of genome-wide SWI/SNF complex occupancy upon rescue of SMARCB1 in SMARCB1-deficient cell lines. These results indicate that the primary biophysical consequence of SMARCB1 loss is decreased affinity of SWI/SNF complexes for chromatin, suggesting alterations in their genome-wide chromatin occupancy and regulatory capacity.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
 
本文URI
 
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 21, 2019 16:09:50  
作成日
Feb 21, 2019 16:09:50  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 21, 2019    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2017年度
 
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