血圧や体液量の恒常性維持に不可欠なステロイドホルモンであるアルドステロン(Aldo)は, 過剰産生されると原発性アルドステロン症(PA)を来し, 高血圧症だけでなく脳出血など重篤な心血管疾患のリスク因子となる。このことから過剰産生病変, 特にAldo産生腺腫の腫瘍化機構の解明は, 有効な診断・治療法の確立に資する。近年研究代表者らは, ヒトのAldo産生細胞の組織化学的検出法を確立し, 正常組織からAldo過剰産生病変の形成に至る過程を示唆した。一方, 他の研究者らはAldo産生腺腫におけるイオンチャネル・ポンプ遺伝子群の体細胞変異を同定した。変異は自律的産生に関与するが, 腫瘍化の機序は十分解明されていない。本課題では, 若年性PAが体細胞変異による組織モザイク状の過剰産生病変を持ち, その一部が腫瘍化することに着目して, 腫瘍形成機構の解明を目的とした。
若年性で両側性の過剰Aldo産生を示すPAの1例は, 両親がPAを示さないことから当初は家族性ではなく, 中胚葉形成時に生じた体細胞変異によるものと推定された。副腎は非腫瘍部と腫瘍部を併せ持つモザイク状であったが, 副腎のどの部位にも同一遺伝子変異が検出された。さらに外胚葉性の細胞にも同一変異があることが判明したので親の配偶子における変異由来であることが示されたが, 両親は変異を持たなかった。これらの結果から, 親の生殖細胞形成過程で生じた新規変異により子の全身の細胞が変異を持ち, 両側の副腎皮質において変異遺伝子の機能により過剰Aldoが産生されたことが示された。この症例は, 日本における最初の3型家族性アルドステロン症例であるが, この患者の子孫に初めて遺伝しうるものと推定される。
本症例の副腎は, 非腫瘍部と腫瘍部を併せ持っていることから, 両部位の差異となる遺伝子変異の同定を行うことにより腫瘍形成機構の解明を継続する。本研究の成果は, 腫瘍形成の制御などPAの新しい診断・治療法につながることが期待される。
Aldosterone is an essential steroid hormone that maintains blood pressure and body fluid volume. When excessive production of aldosterone occurs, it not only causes hypertension but also plays a risk factor for serious cardiovascular diseases such as stroke. Thus, understanding molecular mechanisms forming pathological lesions, especially formation of aldosterone producing adenomas, leads to develop effective methods for diagnosis and treatment. By using immunohistochemical method, which we developed in 2010, for detection of aldosterone-producing cells on human adrenal specimen we have shown a pathological process possibly transforming to an aldosterone-producing lesion from a normal tissue. Although other researchers described somatic mutations causing autonomous production of aldosterone, mechanisms for tumor formation remain unknown. In this research, we focused on patients of juvenile primary aldosteronism, whose adrenals exhibited genetic mosaicism harboring a somatic mutation and formed nodules producing aldosterone autonomously, and analyzed mechanisms for tumor formation from such a nodule using a bilateral case of juvenile primary aldosteronism.
We first expected that a somatic mutation that occurred until mesoderm formation in embryonic development caused genetic mosaicism on bilateral adrenals. The adrenals consisted of nontumor portions and tumor portions, but the same mutation was detected in spite of nontumor or tumor portions. Furthermore, the mutation was also detected from ectodermal tissues of the patient. Although the results suggested that a parent of the patient carried the mutation, both parents did not. Based on the results, the mutation presumably occurred de novo in the process of germ cell formation of a parent, and cells all over the patient's body harbored the mutation. This was found to be the first Japanese case of familial hyperaldosteronism type 3. As the mutation was de novo, it can start to be passed on to the patient's offspring.
Since the adrenals of the patient have both nontumor and tumor portions, we presume a difference(s) between the two types of cells, possibly a second mutation that is harbored in cells of the tumor portions.