ミネラルコルチコイド受容体(以下, MR)は, 腎臓におけるNa再吸収を介して食塩感受性の血圧上昇に寄与することが古くから知られている。MRは, 腸管においても高発現を認めるが, その詳細な機能については未知であり, 本研究では, 腸管上皮特異的MR欠損マウス(以下, 腸MRKO)を作出し, その表現型解析を行った。腸MRKOでは, DOCA/salt負荷により誘発される血圧上昇が抑制され, 一方, 低塩分負荷下ではcontrolと比して著明な低血圧を呈したことから, 体内におけるNa動態の調節に腸MRが重要な役割を果たしていることが明らかとなった(Nakamura et al. J Am Heart Assoc, in press)。RALES試験など数々の大規模臨床研究で心血管リスク管理におけるMR拮抗薬の有益性が示された背景を受け, 近年全身のMR機能に注目が集まる中, 本研究の成果は, 腸管MRという新たな視点から心血管リスク管理の開発を目指す起点になると考えている。
我々はこれまで, MR拮抗薬が有効性を示す高血圧性病態を「MR関連高血圧」という新しい概念として提唱し, その病態におけるMR感受性亢進の分子機序の解明を並行して目指して来たが, この点においても今年度プログレスがあった。糖尿病においてMR関連高血圧を呈する機序として, PKC経路の関与を明らかにし(Hayashi et al. Int Heart J, 2017), またPKCと異なる膜受容体シグナルであるEGFR/ERK経路のMR活性調節への新たな関与も, 詳細なin vitro解析およびミネラルコルチコイド高血圧のin vivoモデルを用いて示し, 報告した(Mitsuishi et al. Mol Cell Endocrinol, 2018)。我々が新たに見出したこれらのMR活性調節機構は, 腸管MR機能にも大きな影響を及ぼし得るものであり, 心血管リスク管理における腸管MRの意義を検討する上で, 非常に重要な知見と考えている。
We generated intestinal epithelial cell-specific mineralocorticoid receptor knockout mice (IEC-MRKO) and analyzed the phenotype of this model. IEC-MRKO exhibited the attenuation in blood pressure increase under DOCA/salt treatment. IEC-MRKO also exhibited marked hypotension due to salt wasting in gut. These findings indicated that intestinal MR would have a pivotal role in the regulation in salt storage and the blood pressure control.
As for the underlying molecular mechanism in "MR-associated hypertension", which we proposed recently as a disease status where MR antagonists are beneficial to gain favorable clinical outcomes, we newly identified two membrane receptor signals which could alter MR sensitivity in certain contexts. One is PKC pathway and another is EGF/ERK pathway. These signals could be ubiquitously valid therefore supposedly important in the regulation of intestinal MR activity as well as renal MR activity.