我々の脳はヒトをヒトたらしめる進化の最高傑作とも言われ、特にその神秘的な高次機能を主に担う大脳皮質をはじめとする皮質構造が発生過程でいかにして構築されるのかは、現代の神経科学及び発生生物学の最大の謎の一つである。本研究では、脳の神秘的な機能を支える皮質組織の三次元的な基本構造が、それを構成する細胞たちの相互作用を通して発生期に構築されていくメカニズムを明らかにすることを目指す。本年度は、辺縁帯のCajal Retzius細胞から分泌され、大脳皮質のinside-out様式での層構造形成に重要な役割を有することが知られているReelinに着目し、Reelinがその受容体に結合した後に生じる変化を調べた。その結果、受容体下流の分子の細胞内局在が大きく変化することが、Reelinの機能において重要な意義を持つ可能性を見出した。またその解析の過程で、胎仔脳で検出される免疫グロブリンIgGが胎仔由来ではなく、ほぼ完全に母体から胎盤由来で供給されることを見出した。母由来の免疫グロブリンが子に流れ込むのは、獲得免疫系が未発達である子を感染から防御することがその目的の一つと考えられるが、一方、母由来の免疫グロブリンが子に発現する分子を誤って認識し異常な自己免疫応答を起こす大きなリスクも孕む。そのリスクがあっても子に大量の免疫グロブリンを流し込むのは、母由来免疫グロブリンに何か重要な未知の機能があるためではないかと考えられた。そこで、母が免疫グロブリンを産生できないマウス、及び、子が免疫グロブリンを受け取れないマウスの２種のモデルを用いることにより、母由来免疫グロブリンが子に届かない場合に生じる影響を調べた。その結果、母由来免疫グロブリンが欠失すると、子の生後の大脳皮質内の抑制性ニューロンの数が本来より減少してしまうことを見出した。
Our brain is said to be the evolutionary masterpiece that makes us human. One of the greatest mysteries in modern neuroscience and developmental biology is how cortical structures, such as the cerebral cortex, are constructed during development. In this study, we aim to elucidate the mechanism by which the basic structure of cortical organization is formed during development through the interaction of its constituent cells. In this study, we focused on Reelin, which is secreted from Cajal Retzius cells in the marginal zone and is known to play an important role in the inside-out layering of the cerebral cortex, and examined the changes that occur after Reelin binds to its receptors. As a result, we found that a significant change in the subcellular localization of molecules downstream of the receptors may be important for the function of Reelin. In the course of this analysis, we also found that immunoglobulin IgG detected in fetal brain is not derived from the fetus, but is almost completely supplied by the mother via the placenta. One purpose of the flow of IgG of maternal origin into the offspring is thought to be to protect the offspring from infection. However, receiving maternal IgG carries risks; epidemiologic evidence suggests that autoimmune diseases are associated with an increased risk of neurodevelopmental disorders. The absence of infection and inflammation in the healthy developing brain raises questions about the role of IgG beyond immunological protection. Therefore, we investigated the effects of mother-derived IgG not reaching the offspring. In maternal IgG-deficient mice, we observed a reduction in the number of cortical interneurons at postnatal stages, suggesting a previously unrecognized pivotal role of maternal IgG in the developing brain beyond its conventional immunoprotective function.
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