セリンの光学異性体のうち、L-セリンはone-carbon代謝や膜脂質合成に必須であるため、細胞増殖に必要であることが知られている。D-セリンの細胞増殖における役割は知られていなかったが、本研究でD-セリンは逆に細胞増殖に抑制的な効果を有していることをin vitroおよびex vivoの実験系で明らかにした。この現象は、D-セリンの受容体として知られる NMDA 型グルタミン酸受容体とは無関係で、cleaved caspase-3 の増加を伴うアポトーシスを伴っていた。細胞増殖抑制・細胞死効果は、D-セリン以外の他のD-アミノ酸では認められず、この効果はアミノ酸の中ではL-セリンによってのみ救済された。D-セリンの細胞増殖抑制効果は、ミトコンドリアへのセリン輸送においてD-セリンがL-セリンと競合することにより、L-セリンを必要とするone-carbon代謝を阻害する結果生じることを確認した。さらに、神経系およびグリア系の初代培養細胞、やそれぞれの複数のがん培養細胞株においてD-セリンの細胞増殖抑制作用を認め、効果の一般性を確認した。また、D-セリンによるex vivoの腫瘍細胞増殖抑制効果についても検討した結果、グリオーマ細胞系およびグリオーマ幹細胞をヌードマウスに移植したex vivo実験で、良好な腫瘍増殖抑制結果が確認できた。現在、bioRxivでpreprintとして成果を公表するとともに、学術雑誌掲載に向けて作業を行っている。
Among serine enantiomers, L-serine is essential for one-carbon metabolism and membrane lipid synthesis, and is therefore required for cell proliferation. While the role of D-enantiomer in cell proliferation has not been understood, this study demonstrates, through in vitro and ex vivo experiments, that D-serine has an inhibitory effect on cell proliferation. This phenomenon was independent of the NMDA-type glutamate receptor, known as the receptor for D-serine, and was accompanied by apoptosis, as evidenced by an increase in cleaved caspase-3. The inhibition of cell proliferation and induction of cell death were not observed with other D-amino acids, and this effect was specifically rescued by L-serine among proteinogenic amino acids. The inhibitory effect of D-serine on cell proliferation was found to result from its competition with L-serine for transport into mitochondria, which inhibits one-carbon metabolism that requires L-serine. Furthermore, the inhibitory effect of D-serine on cell proliferation was observed in primary cultures of neuronal and glial cells, as well as in several cancer cell lines, confirming the generality of this effect. Additionally, examinations of D-serine effect on ex vivo tumor cell proliferation, using glioma cell lines and glioma stem cells, resulted in significant tumor growth inhibition. Currently, these findings have been published as a preprint on bioRxiv, and work is underway to prepare for submission to a peer-reviewed journal.
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