セリンの光学異性体のL-型とD-型のうち、D-セリンのみが細胞増殖に抑制的な効果を有していることをin vitroの実験系で明らかにした。この現象は、D-セリンの受容体として知られるNMDA型グルタミン酸受容体とは無関係で、c-caspase-3 の増加を伴うアポトーシスも伴っていた。D-セリン以外の他のD-アミノ酸によって、細胞増殖抑制効果は認められず、この効果はアミノ酸の中ではL-セリンのみによって救済された。D-セリンの細胞増殖抑制効果は、L-セリンからグリシン合成系の抑制を伴うものであることを確認した。さらに、神経系およびグリア系の初代培養細胞、やそれぞれの複数のがん培養細胞株におけるD-セリンの細胞増殖抑制作用を認め、効果の一般性を確認した。また、D-セリンによるin vivoおよびex vivoの腫瘍細胞増殖抑制効果についても検討し、グリオーマのex vivo実験で良好な主要増殖抑制結果が確認できた。本年度このメカニズムとして、D-serineがone-carbon代謝を抑制することを明らかにし、その中間代謝物によって細胞増殖抑制効果が軽減することを見出した。
Among serine enantiomers, only D-serine was found to have an inhibitory effect on cell proliferation in vitro experimental system. This phenomenon was independent of the NMDA-type glutamate receptors, a known receptor for D-serine, and was also accompanied by apoptosis with an increase in c-caspase-3. No inhibitory effect on cell proliferation was observed by other D-amino acids except D-serine, which was rescued by L-serine, but not other amino acids. Inhibitory effect by D-serine on cell proliferation was accompanied by inhibition of glycine synthesis system. Furthermore, the generality of the effect was confirmed by the inhibition of cell proliferation by D-serine in primary cultured cells of the neurons and glia, as well as in several cancer cell lines. In vivo and ex vivo tumor cell growth inhibitory effects by D-serine were also investigated, and effectiveness was observed in ex vivo settings using a glioblastoma animal model.
Furthermore, this year we identified that D-serine inhibits one-carbon metabolism, in which L-serine works as an essential carbon donor, and that intermediates of the metabolic pathway largely attenuates inhibitory effects of cell proliferation by D-serine.
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