哺乳類中枢神経系の速い興奮性シナプス伝達を担うのは、グルタミン酸受容体である。近年、グルタミン酸受容体を介する興奮性シナプスの機能的・形態的変化（シナプス可塑性）こそが、記憶・学習の分子基盤と考えられており、シナプス可塑性を人為的に操作し得る新しい技術の開発が精力的に行われている。私たちは、本プロジェクトの初年度において、協調運動や運動学習を担う小脳に豊富に発現するシナプス性分子の代謝調節型グルタミン酸受容体１ (mGlu1) に着目し、パラジウム錯体による強力な配位結合を利用して、自由自在にmGlu1を活性化できる新しい化学遺伝学技術 (配位ケモジェネティクス法) の開発に成功した。興味深いことに、小脳急性切片においてmGlu1を活性化させると、瞬時にシナプス可塑性を誘導させることができた (Ojima, Kakegawa et al., Nat Commun, 2022)。次に、このmGlu1の知見をもとに、同族分子であり、また、空間学習・認知記憶に関与する海馬シナプスに豊富に発現するmGlu5を操作できる技術の開発に着手した。その結果、海馬急性切片においても、mGlu5の活性化に伴ってシナプス可塑性の誘導が観察された (Itoh, Kakegawa et al., 投稿準備中)。以上の結果から、本研究成果は、配位ケモジェネティクス法はあらゆる脳領域において観察されるシナプス可塑性を操作できる強力な技術であり、今後、各脳領域が関わる多くの記憶・学習の分子機構の解明に貢献し得るものと確信している。
In the mammalian central nervous systems, glutamate receptors are responsible for fast excitatory synaptic transmission. Recently, functional and morphological changes in excitatory synapses mediated by glutamate receptors (synaptic plasticity) are considered the molecular basis of learning and memory, and new techniques to artificially manipulate synaptic plasticity have been intensively developed. In the first year of this project, we focused on the group I metabotropic glutamate receptor 1 (mGlu1), a synaptic molecule abundantly expressed in the cerebellum, which is responsible for motor coordination and motor learning, to develop a new chemo-genetic technique (coordination chemogenetics) that can freely activate mGlu1 using a strong coordination bond with a palladium complex. (mGlu1). Interestingly, activation of mGlu1 in acute cerebellar sections induced synaptic plasticity dramatically (Ojima, Kakegawa et al., Nat Commun, 2022), suggesting that this tool is available in acute brain slices. Based on the findings of mGlu1, we next tried to develop a technique to manipulate mGlu5, an abundantly expressed at hippocampal synapses involved in spatial learning and cognitive memory. As a result, we succeeded in the induction of synaptic plasticity even in acute hippocampal sections upon activation of mGlu5 (Itoh, Kakegawa et al., in preparation for submission). In summary, our findings demonstrate that the coordination chemogenetic is a powerful method to elucidate molecular mechanisms of learning and memory involving various brain regions in the future.
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