虚血及び再灌流（IR）早期に、還元型グルタチオンが、MRP1を通して積極的に細胞外に放出され、逆に細胞内のグルタチオンは再灌流後早期に枯渇し、連鎖的脂質過酸化反応の防御機構として働くGPX4の活性が急速に低下した。さらに、心臓では、IR6時間以降と遅発性のタイミングで、フェロトーシスにつながる脂質アルコキシルラジカルが蓄積することが確認された。一方、フェロトーシス阻害薬を、IR後3時間という遅れたタイミングで投与してもIR障害が抑えられることが明らかになった。この効果は、MRP1の薬理学的な阻害によって、細胞内還元型グルタチオンの細胞外への放出を抑えることでも観察できた。
We investigated the mechanisms underlying the disruption of the glutathione-mediated reduction system related to ferroptosis during IR and developed intervention strategies to suppress ferroptosis. The extracellular glutathione release during IR was prevented by chemical inhibition or genetic suppression of glutathione transporters, mainly multidrug resistance protein 1 (MRP1). Treatment with MRP1 inhibitor reduced the intracellular reactive oxygen species levels and lipid peroxidation, thereby inhibiting cell death. Subsequent in vivo evaluation of endogenously oxidized phospholipids following IR demonstrated the involvement of ferroptosis, as levels of multiple ox-PCs were significantly elevated in the ischemic region 12 h after reperfusion. Inhibition of the MRP1 transporter also alleviated intracellular glutathione depletion in vivo and significantly reduced the generation of ox-PCs. Administration of MRP1 inhibitors significantly attenuated infarct size after IR injury.

研究種目 : 基盤研究 (C) (一般)
研究期間 : 2021～2023
課題番号 : 21K08038
研究分野 : 循環器