家族性筋萎縮性側索硬化症（fALS）では、変異型Cu/Zn-スーパーオキシドジスムターゼ（SOD1）タンパク質の構造異常化（ミスフォールド）が病態の特徴である。本研究は、線虫を用いて、ミスフォールドしたSOD1の毒性を検出しようとするユニークな方法を提案するものである。 変異型SOD1タンパク質は、アミロイド様の不溶性凝集体やジスルフィド結合した可溶性オリゴマーを形成するが、このようなミスフォールドしたSOD1タンパク質を線虫に投与すると、可溶性オリゴマーだけが寿命の短縮、運動性の低下といった悪影響を与えることが確認された。
Misfolding of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) proteins is a pathological hallmark of a neurodegenerative disease, familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS). Here, we describe a unique method to detect misfolded SOD1 by using a nematode, Caenorhabditis elegans. A mutant SOD1 protein is known to misfold into either amyloid-like, insoluble aggregates or disulfide-crosslinked, soluble oligomers in vitro. When those misfolded SOD1 proteins in vitro were administered to the worms, we observed adverse effects of the oligomers but not the aggregates on C. elegans such as shortened lifespan, decreased motility, and deteriorated defecation. While a mechanism behind the trapping of worms with the oligomers remains obscure, this study reveals that C. elegans has potential to detect misfolded proteins even in a sub-micromolar concentration.

研究種目 : 挑戦的研究 (萌芽)
研究期間 : 2020～2021
課題番号 : 20K21290
研究分野 : タンパク質科学