胆道・膵臓がんオルガノイドを用いた既存薬スクリーニングにおいてヒット化合物として特定された抗真菌薬について、抗腫瘍効果の分子機序を解明すると共に、実験動物を用いてin vivoでの抗腫瘍効果について検証した。
フェンチコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬の構造を基盤として50化合物を超える新規誘導体を設計し合成した。オルガノイドを用いた活性評価と同時に、物性およびADME特性も評価したところ、フェンチコナゾールと同程度の増殖抑制活性を有し、代謝安定性、水溶性およびCYP阻害を改善した有力な化合物を見出すことができた。さらにこれらの化合物にカルボキシ基を導入したプロドラッグの合成にも成功した。
We have elucidated the molecular mechanisms of antitumor effects of antifungal agents identified as hit compounds in the screening of existing drugs using biliary tract and pancreatic cancer organoids, and verified their antitumor effects in vivo using experimental animals.
Furthermore, we designed and synthesized more than 50 new derivatives based on the structures of azole antifungals such as fenticonazole. Evaluation of physical properties and ADME properties as well as activity using organoids led to the discovery of promising compounds with growth inhibitory activity comparable to that of fenticonazole, with improved metabolic stability, water solubility, and CYP inhibition. Furthermore, we succeeded in synthesizing prodrugs of these compounds by introducing carboxy groups.

研究種目 : 基盤研究 (B) (一般)
研究期間 : 2020～2022
課題番号 : 20H03533
研究分野 : 分子腫瘍学