SOCS3はSTAT3を活性化するサイトカインシグナルを負に制御する。SOCS3をT細胞で欠損したマウスは強い抗腫瘍効果を示す。SOCS3欠損CD8T細胞は強いエフェクター作用を持ち、CD4T細胞では制御性T細胞が減少する。これらはSOCS3によって制御されるIL6によるものである。IL6はCD8T細胞を酸化的リン酸化よりも解糖系優位の代謝へと変化させると共に、ミトコンドリアの膜電位や活性酸素を上昇させる。これらの変化がSOCS3欠損CD8T細胞に強いエフェクター作用を与えている。ヒトのキメラ抗原受容体T細胞でSOCS3を欠損させてもマウスと同様な効果が見られ、ヒト細胞への応用が期待できる。
The SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) family protein is a negative regulator of cytokine signaling which induces the activation of STAT3. By using T cell-specific Socs3 conditional knockout mice, we demonstrated that SOCS3 regulates anti-tumor T cell responses by modulating the effect of IL-6 on CD4+ and CD8T cells. The mice showed a strong anti-tumor immunity, accompanying the expansion of CD8T cells with strong effector functions and reduced regulatory T cells compared with wild-type (WT) mice. IL-6 modifies energy metabolism to switches from OXPHOS to glycolysis in Socs3-/- CD8+T cells. This is accompanied by increases in mitochondrial membrane potential and reactive oxygen species. CRISPR/Cas9-mediated SOCS3 deletion enhances the anti-tumor effects of human chimeric antigen receptor (CAR)-T cells in vivo. Thus, SOCS3 in T cells is a novel target for cancer immunotherapy by converting tumor-promoting IL-6 into an anti-tumor effector.

研究種目 : 基盤研究 (C) (一般)
研究期間 : 2019～2021
課題番号 : 19K07514
研究分野 : 腫瘍免疫