ALSの原因である変異型SOD1を発現させたトランスジェニックマウスでは、運動神経に毒性SOD1分子種が蓄積し、運動神経が進行性に死滅する。近年、脳からの代謝物・老廃物の新たな排泄機構としてグリアリンパ系が注目されている。本研究では、脊髄内に毒性SOD1を微量注入し、そのクリアランスをウエスタンブロット法で評価したところ、野生型マウスに比べAQP4欠損マウスでは排泄遅延が起こることが示された。また、ALSマウスではAQP4の顕著な発現上昇と局在異常が観察され、脳実質でのタンパク質の排出遅延が示された。以上から、ALSマウスのグリアリンパ系では、一方向性の流れの障害と淀みの発生が示唆された。
Overexpression and mislocalization of aquaporin-4 (AQP4) in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) have previously been reported. However, how alterations of AQP4 affect interstitial bulk flow in the brain and spinal cord, the so-called glymphatic system, is unclear. In this study, we found an enhanced accumulation of disease-associated SOD1 species in SOD1G93A;AQP4－/－ mice compared with SOD1G93A mice. By directly injecting SOD1 oligomers into the spinal cord parenchyma, we observed a significantly delay in clearance of biotinylated or fluorescent-labeled SOD1 oligomers in AQP4－/－ mice than in wild-type mice. Furthermore, when we injected the fluorescent-labeled tracer protein into the cisterna magna and analyzed the tracer distribution in the spinal cord, approximately 35% processing ability was reduced in SOD1G93A mice compared to wild-type mice. These results suggest that the glymphatic system is abnormal in SOD1G93A mice.

研究種目 : 基盤研究 (C) (一般)
研究期間 : 2019～2021
課題番号 : 19K07128
研究分野 : 神経薬理学、病態神経科学