疾病に関わるタンパク質をユビキチンリガーゼに強制的に結合させて安定化し，ユビキチン化の後，プロテアソームで分解させる化合物のことを近年「分子のり」と呼ぶ．このような「分子のり」による疾病タンパク質の分解は大変魅力的な治療法であるが，その数は未だ少なく，効率的な開発法が望まれている．本研究ではこれまで新薬が多く産まれた「天然物」からアルツハイマー病の原因タンパク質であるタウタンパク質を強制的に分解できる「分子のり」を効率的に創製する方法論を確立することを目的とした．
天然物エキスを放線菌を培養して調整し，そこに塩基性条件下，アルキルブロミドを作用させたところ，エキスに投入していたポジティブコントロールのフェノール化合物がアルキル化された．次にE3ユビキチンリガーゼの基質認識タンパク質としてcerebron(CRBN)を選択し，そのリガンドであるpomalidmideのアジド化化合物を用意し，別途調整したCu試薬とともにエキス内反応を行ったところ，望みのクリック反応が進行し，アルキル化フェノールとpomalidmideのクリック体を得ることに成功した．さらに，天然物プリカチンが含まれる放線菌エキスにおいて，クリック反応を行ったところ，プリカチンとpomalidmideのクリック体を得ることに成功した．本結果は，様々な天然物エキスを用いてクリック反応により分子のりやPROTACの候補を効率的に創製できることを示しており，当初の目的を達成した．
“Molecular glue” is a compound that forces disease-related proteins to bind to ubiquitin ligase. Degrading disease proteins using such “molecular glue” is a very attractive treatment method, but the number of such methods is still small, and efficient development methods are desired. The purpose of this research was to establish a methodology to efficiently create a “molecular glue” that can forcibly degrade tau protein which causes Alzheimer's disease, from “natural products” that have yielded many new drugs.
Natural product extracts were prepared by culturing actinomycetes and treated with alkyl bromide under basic conditions. The positive control phenolic compound added to the extract was alkylated. Cerebron (CRBN) as a substrate recognition protein for E3 ubiquitin ligase was selected and an azide compound of its ligand pomalidmide was prepared. An in-extract reaction with a separately prepared Cu reagent was performed and a desired click reaction successfully procced. As a result, we succeeded in obtaining a click compound of alkylated phenol and pomalidmide azide. Furthermore, when we performed a click reaction on actinomycete extract containing the natural product pulicatins, we successfully obtained click compounds of pulicatins and pomalidmide. These results demonstrate that it is possible to efficiently create molecular glue and PROTAC candidates through click reactions using various natural product extracts, thus achieving our initial objective.