カイニン酸受容体 (kainate receptor; KA-R) は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体メンバーであり、共役するチャネルの開閉を介して細胞の興奮性やシナプス伝達を調節する重要な膜タンパク質である。近年、KA-R はチャネルとしてのみならず、細胞内のC 末端領域を介してシグナル伝達系を駆動させる、いわゆる「非チャネル活動」を伴うユニークな受容体として注目されている。しかし、KA-Rによる非チャネル活動の機能的重要性については、今も尚、不明な点が多い。
私たちはごく最近、小脳運動学習のエラーシグナル (誤差信号) を伝える延髄下オリーブ核細胞軸索登上線維 (climbing fiber; CF)－プルキンエ細胞シナプス (CF シナプス) 入力において、KA-R がシナプス後受容体として働いていることを見出した。また、KA-R の１サブユニットを欠くKA-R KO マウスは、CF シナプス上のKA-R 消失に伴って重篤な小脳運動学習障害を呈した。これまで私たちは、海馬シナプスでのKA-Rがシナプス前部から分泌される新規シナプス形成因子であるC1qlファミリー分子との結合によって、その局在が制御されていることを報告した (Neuron '16)。類似のC1ql分子はCFシナプスにも選択に発現しているため、KA-RとC1ql分子との相互作用が小脳運動学習に関与している可能性が示唆される。そこで、小脳運動学習を支えるKA-Rの機能的意義を理解するために、C１ql分子との相互作用の重要性について追究することにした。具体的には、C1ql1との結合能を欠く変異型KA-RをKOマウスのプルキンエ細胞に発現させたところ、野生型KA-RではKA-R KOマウスのほぼすべての異常表現型を回復させたが、変異型KA-Rではその回復が認められなかった。以上の結果から、CFシナプスに局在するKA-RはC1ql分子との相互作用を介して、小脳運動学習に関与している可能性が示唆された。
Kainate receptors (KA-R) are members of ionotropic glutamate receptors, which regulate cellular excitability and synaptic transmission by opening and closing their cognate channels. Recently, KA-R has attracted attention not only as a channel but also as a unique receptor with so-called "non-ionotropic activity" that drives signaling pathways through its intracellular C-terminal region. However, the functional importance of non-ionotropic activity by KA-R remains unclear.
We have recently found that KA-R acts as a postsynaptic receptor at the climbing fiber (CF)-Purkinje cell synaptic inputs (CF synapses), which carries error signals in cerebellum-dependent motor learning and memory. We also found that KA-R KO mice lacking one subunit of KA-R showed severe cerebellar motor memory deficits associated with KA-R loss at CF synapses. Previously, we reported that the localization of KA-R at hippocampal synapses is regulated by its binding to C1q-like family molecules, a novel synaptogenic factor secreted from the presynaptic terminal (Neuron '16). Similar C1ql molecules are selectively expressed at CF synapses, suggesting that the interaction between KA-R and C1ql molecules may be involved in cerebellar motor learning and memory. Therefore, to understand the functional significance of KA-R in cerebellar motor learning and memory, we decided to examine the importance of its interaction with C1ql molecules. Mutant KA-R, which lacks the ability to bind to C1ql1 into KA-R KO Purkinje cells, restored almost all abnormal phenotypes in KA-R KO mice, whereas wild-type KA-R rescued completely. These results suggest that KA-R localized at CF synapses may be involved in cerebellar motor learning and memory via the interaction with C1ql molecules.
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