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2021000003-20210243  
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本文公開日
 
タイトル
タイトル セリン生合成系酵素PHGDHの活性制御による難治性がんの化学治療抵抗性獲得機構の解明  
カナ セリン セイゴウセイケイ コウソ PHGDH ノ カッセイ セイギョ ニ ヨル ナンチセイ ガン ノ カガク チリョウ テイコウセイ カクトク キコウ ノ カイメイ  
ローマ字 Serin seigōseikei kōso PHGDH no kassei seigyo ni yoru nanchisei gan no kagaku chiryō teikōsei kakutoku kikō no kaimei  
別タイトル
名前 Arginine methylation of PHGDH contributes to support the chemoresistance of triple-negative breast cancer cells  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 山本, 雄広  
カナ ヤマモト, タケヒロ  
ローマ字 Yamamoto, Takehiro  
所属 慶應義塾大学医学部基礎教室専任講師  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
 
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2022  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2021  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
エネルギー産生の恒常性はブドウ糖、アミノ酸、核酸、脂質などの各代謝系のバランスの上に成立する。これらバイオマスの合成系はすべて中心炭素代謝から分岐する代謝経路でありそのバランスの喪失が代謝系疾患、がん、老化の一因とされている。我々はこれまでに代謝酵素群の翻訳後修飾レベルの変化ががん細胞の代謝経路切り替えに作用する「代謝-修飾コード」なる新概念を提唱してきた。本研究では、難治性のがんにおいて活性化しているセリン生合成経路中の律速酵素PHGDHに着目し、その修飾レベルが酵素活性およびがんの増殖、化学治療への感受性に与える機構を明らかにすることを目的とする。有糸分裂阻害剤パクリタキセルは使用を繰り返すことでその治療抵抗性がしばしば問題となるが、我々はトリプルネガティブ乳がん細胞株MDA-MB-231のパクリタキセル耐性株では、解糖系酵素群のアルギニンメチル化が亢進しているとともに、セリン生合成系の律速酵素PHGDHの発現が亢進していることを明らかにした。また、複数の乳がん株でメチル化とパクリタキセル感受性との相関を調べたところ、アルギニンメチル化レベルが高いほどパクリタキセルに抵抗性を示すことがわかった。さらにPHGDHの相互作用分子を探索したところ、アルギニンメチル化PRMT1と相互作用することを見出し、修飾されるアルギニン残基を同定した。修飾されるアルギニン残基に点変異体を作製・発現させたところ、野生型よりも著しく低活性であるとともに、高度にユビキチン化が起こることを発見した。
このように本年度は、PHGDHがメチル化酵素PRMT1によってアルギニンメチル化修飾を受けることにより、酵素タンパク質の安定化に寄与し、セリン生合成経路を活性化することを明らかにした。
Triple negative breast cancer cells (TNBC), which are lacking estrogen, progesterone receptors, and also HER2 protein. TNBC show poor prognosis with chemoresistance due to lack of specific therapeutic target. Paclitaxel (PTX) is the first-line chemotherapeutic anti-cancer drug for TNBC, however, Ptx resistance is one of the major reasons that contribute to poor effectiveness of chemotherapy and the recurrence of TNBC. Therefore, to solve the molecular mechanisms of the acquirement for the chemoresistance is the major challenge of paclitaxel treatment in TNBC. In this study, we established Ptx-resistant MDA-MB-231 subline in vivo. We observed higher modification levels of glycolytic enzymes in the resistant cells rather than control cells. Furthermore, we compared metabolic characteristics between naïve and Ptx-resistant cells using mass-labelled glucose. Using fluxome analyses, we demonstrated many metabolic phenotypes in Ptx-resistant cells; activation of glycolysis, Serine synthetic pathway, the gateway to nucleotide, reducing metabolites, and fatty acid synthesis. Moreover, we revealed that PHGDH, is the rate-limiting enzyme of serine synthetic pathway, is arginine methylated by PRMT1 in Ptx-resistant cell. Our results demonstrated that arginine methylation-involving PHGDH stabilization affected the Ptx sensitivity.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
publisher  
関連DOI
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 16, 2024 14:10:42  
作成日
Feb 16, 2024 14:10:42  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 16, 2024    インデックス を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興資金研究成果実績報告書 / 2021年度
 
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