膠原病は自己免疫を病態とする主に獲得免疫の異常と考えられてきたが、自己抗体または自己反応性リンパ球が証明されていない広義の膠原病は、近年自然免疫の自律的活性化に伴う自己炎症症候群に類似した病態が明らかとなってきた。本研究では、自己炎症病態を主とする膠原病で、自然免疫が明らかな誘因なく異常活性化するメカニズムを解明することを目的とした。自己炎症機序が関与するとされる成人発症スティル病患者を対象に、活動期、治療下および無治療非活動期、再燃期の末梢血での網羅的プロテオミクス解析を行った。成人発症スティル病患者は健常人と比較して、さまざまなタンパク発現が有意に上昇または低下していたが、中でもインターロイキン(IL)-18、IL-6、Proteinase3が有意に高発現し、Pulmonary Surfactant-associated Protein(PSP) DやIntegrin alpha 11が有意に低発現していた。活動期成人発症スティル病患者はIL-18、インターフェロン(IFN)γとC-X-Cモチーフケモカインリガンド(CXCL)11が著明に高発現し、IFNγがマクロファージ刺激を通じてIL-18、CXCL-11を誘導していることが推測された。一方で、PSP-DやInetgrin alfaの低発現は、細胞傷害性リンパ球の機能不全をもたらし、マクロファージ異常活性化を助長し制御不能としている可能性が考えらえた。次年度では、これらタンパクの異常発現と詳細な臨床情報を解析することで、さらに病態解明に迫る。また同時に進めてきたMasscytometryの細胞表面および細胞内ラベル系が確立したため、収集してきた単核細胞の詳細な検討を進める。
Connective tissue diseases are diseases which derive from pathogenic reaction of the immune system. Abnormal acquired immunity including the presence of autoantibodies and autoreactive lymphocytes has been established in the pathogenesis of autoimmune diseases, but abnormality of the innate immunity has been recently paid attention. This study aims to clarify the role of the innate immunity in the pathogenesis of autoimmune diseases.
We enrolled patients with adult-onset Sill's disease and conducted comprehensive proteomics analysis. In patients with adult-onset Still's disease, interleukin (IL)-18, IL-6, and Proteinase3 were significantly overexpressed compared to healthy controls, whereas pulmonary surfactant-associated protein (PSP)-D and integrin alpha were significantly decreased expressive. In patients with active adult-onset Still's disease, interferon (IFN)-γ and C-X-C mtif chemokine ligand (CXCL)-11 were highly overexpressed, suggesting IFN-γ stimulates macrophage and introduced IL-18 and CXCL-11 production. Moreover, decreased PSP-D and integrin may lead to dysfunction of cytotoxic lymphocytes and provoke macrophage overactivation. In the next year, we will analyze the relationship between protein expression and disease activity including fatal macrophage activation syndrome. Moreover, we have been established masscytometry assay labeling on proteins expressed cell surface and within cells, and analyzed collected mononucleolar cells from patients with adult-onset Still's disease.
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