近年、多環状ポリプレニル化アシルフロログルシノール類、略してPPAP類と呼ばれている天然有機化合物が多くの科学者の注目を集めている。現在までに100種以上のPPAP類が天然から見出されており、多様な生物活性を示すことが報告されている。その複雑な構造を標的分子とした合成研究がさかんに行われてきたが、PPAP類の全合成を困難にしているのが、構造中に存在する２つ、もしくは３つの不斉四級炭素、ならびに特異な架橋二環性骨格の構築である。本研究では、架橋二環性骨格の新規構築法を開発し、グッチフェロンおよびパーフォラツモンを効率的に合成することを目的とした。
グッチフェロンはビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,9-トリオン骨格を有し、抗HIV活性、抗マラリア原虫活性、抗リーシュマニア活性などの生物活性を示す。まず最初に、以前に開発した不斉Claisen転位反応を用い、不斉四級炭素を含む二連続不斉中心を立体選択的に構築した。ジエステルとした後、Dieckmann縮合を含む誘導により、もうひとつの不斉四級炭素が構築された多置換シクロヘキサノン誘導体を合成した。さらにエノールラクトンに誘導し、還元的アルドール環化を施すことにより、グッチフェロンの架橋二環性骨格の構築に成功した。
パーフォラツモンは、PPAP類の中でも特異な7-オキサビシクロ[4.2.1]ノナン-8,9-ジオン骨格を有している。この架橋二環性骨格を分子内Michael反応により構築することを計画した。基質となる化合物は、Dieckmann縮合およびClaisen転位反応により立体選択的に合成した。検討の結果、鍵となる分子内Michael反応が効率的に進行することを見出し、パーフォラツモンの骨格形成を達成した。
以上のように、本研究は有機合成化学の分野において、今までにない独自の方法論を確立することができた。
Recently, polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs) have attracted considerable attention from researchers. More than 100 derivatives of PPAPs have been found in nature so far and are reported to possess a variety of biological activities. Due to their complex structures, these natural products have been exciting synthetic targets. However, two or three quaternary stereocenters and unique bridged bicyclic skeletons in their structures made synthesis difficult. In this study, we aimed to achieve efficient syntheses of guttiferone and perforatumone by developing a new method for construction of the bridged bicyclic skeleton.
Guttiferone has a bicyclo[3.3.1]nonane-2,4,9-trione skeleton and shows anti-HIV, antiplasmodial, and leishmanicidal activities. First, the asymmetric Claisen rearrangement, previously developed by our group, was examined to construct the two contiguous stereocenters including a quaternary carbon. Dieckmann condensation of diester afforded a multi-substituted cyclohexanone derivative, constructing the desired another quaternary stereocenter. This compound was converted into enol-lactone, which underwent reductive aldol cyclization, constructing the bridged bicyclic skeleton of guttiferone successfully.
Perforatumone has a 7-oxabicyclo[4.2.1]nonane-8,9-dione skeleton, which is a scarce structure among PPAPs. Our synthetic plan for perforatumone relied on an intramolecular Michael reaction to assemble the unique bridged bicyclic skeleton. The substrate was stereoselectively synthesized through Dieckmann condensation and Claisen rearrangement. After extensive examinations, we found that the key intramolecular Michael reaction proceeded effectively, achieving the formation of the perforatumone skeleton.
In conclusion, this research established a new, original methodology in synthetic organic chemistry.