タキソール(パクリタキセル)は西洋イチイの樹皮より単離されたジテルペノイドであり, 重要な抗ガン剤として臨床で用いられている天然有機化合物である。構造的には高度に歪んだ三環性のタキサン骨格を有し, さらに橋頭位に炭素二重結合, 不安定なオキセタン環, 連続した多数の不斉中心を有していることから, 有機合成化学上, きわめて挑戦的な化合物である。当研究室では2015年にヨウ化サマリウムを用いるラジカル環化反応などによりタキソールの形式合成に成功した。本研究では, 形式合成を改良・発展させ, タキソールの完全化学合成(全合成)達成を研究の目的とした。
入手容易な3-メトキシトルエンを出発原料として, 酵素による光学分割によりタキソールC環を合成した。これとA環部をShapiro反応によりカップリングし, ついでアルデヒドとアリルベンゾエート基を有する環化前駆体へ変換した。この環化前駆体をヨウ化サマリウムと反応させると, 八員環形成反応がすみやかに進行し, 三環性骨格を良好な収率で合成することができた。この三環性化合物からジケトン体を合成した。ジケトンを塩基とトリエチルシリルトリフレートと反応させることにより, ビス(シリルエノールエーテル)へ導き, これにエポキシ化/酸によるβ脱離反応を施すことにより, これまでに例のない独自の方法で橋頭位二重結合と水酸基を同時に導入し, タキサン骨格を効率的に構築することに成功した。このタキサン骨格のケトン基にメチル基を導入, ついで三級アルコールの脱水によりエキソメチレン基を構築した。B環部の酸化の後にエキソオレフィン部からオキセタン環を形成して, タキソールの全合成において重要と考えられるバッカチン前駆体の合成を達成した。この前駆体からは既知の方法でタキソールを合成することができ, 初期の目的を達成した。
Taxol (paclitaxel) is a well-known natural diterpenoid that has been used as an anticancer drug. The challenging structure as well as important biological activities of taxol have attracted much attention from the synthetic community, and nine successful total and formal syntheses have been documented to date. For the creation of novel anticancer agents, development of an efficient synthetic way to taxol and its derivatives starting from readily available materials is still an important issue in the field of organic and medicinal chemistry. In 2015, our group reported the formal synthesis of taxol using the novel SmI2-mediated cyclization as the key transformation. In this study, development of the improved synthetic way for the total synthesis of taxol was investigated.
Readily available 3-methoxytoluene was converted into the C-ring of taxol using the enzyme-mediated optical resolution. Shapiro coupling of the C-ring with A-ring afforded the AC-ring compound, which was transformed to a cyclization precursor possessing an aldehyde and an allyl benzoate functionalities. SmI2-mediated cyclization induced the formation of 8-membered ring to afford ABC-tricyclic compound in good yield. Diketone derived from the ABC-tricycle was reacted with base and triethylsilyl triflate to give a bis(silyl enol ether), whose epoxidation and subsequent acid mediated beta-elimination successfully afforded a taxane skeleton possessing a bridge-head olefin and hydroxy groups. Exo-methylene moiety was constructed by the methylation of ketone followed by dehydration of tertiary alcohol. After oxidation of the B-ring, the oxetane ring was constructed from the exo-methylene moiety to provide the protected baccatin derivative, that is the known compound as the synthetic intermediate of taxol.